_ Cercetare pe căile cheie ale gazdei au implicații pentru Ebola și nu numai.

Ratele de mortalitate din focarele de Ebola pot ajunge până la 90%, potrivit Centrelor pentru Controlul Bolilor și Prevenție, iar 55 de persoane au murit în cel mai recent focar din Uganda în 2022.

Virusul continuă să evolueze, dar vaccinurile și terapiile aprobate în prezent rămân limitate. Iar Ronald N. Harty, profesor de patobiologie și microbiologie la Școala de Medicină Veterinară a Universității din Pennsylvania, și Jingjing Liang, un cercetător asociat la Harty Lab, au încă o mulțime de întrebări.

Cum ar fi în prezent. vaccinurile aprobate vor merge dacă virusul s-ar răspândi pe scară largă? De ce, în Africa centrală, unde apar focare de Ebola, este virusul capabil să persistă în liliecii de fructe ca rezervor natural, în loc să-i omoare așa cum ucide oamenii? Cum este capabil virusul să rămână uneori latent în diferite tipuri de țesuturi timp de săptămâni, luni sau chiar ani înainte de a începe să se replice din nou, abia apoi provocând simptome și potențial moarte?

Harty a lucrat la Ebola pentru mai mult de două decenii. În încercarea de a înțelege mai bine interacțiunile virus-gazdă pentru a identifica tratamente mai bune, el s-a concentrat pe VP40, proteina matricei virale care joacă un rol critic în modul în care virusul scapă dintr-o celulă. Laboratorul său a analizat bucăți cheie ale acestei proteine, inclusiv domeniul L, o scurtă porțiune de aminoacizi care deturnează proteinele gazdă pe care virusul Ebola le folosește pentru a ieși din celulă.

Prin uitarea la proteinele gazdă care se leagă în mod specific la domeniul Ebola L, Harty, Liang și cercetători de la laboratorul de nivel 4 de biosecuritate de la Institutul de Cercetare Biomedicală din Texas - Olena Shtanko, Marija A. Djurkovic și Carson G. Leavitt - a găsit o legătură între calea Hippo, o cale de semnalizare pivot care controlează proliferarea și mișcarea celulelor și transcripția și ieșirea virusului Ebola. Descoperirile lor sunt publicate în Nature Communications.

„Este o descoperire inedită și primul indiciu că calea Hippo și Ebola se intersectează”, spune Harty. „Credem că poate avea un impact major pentru domeniu, iar descoperirile noastre deschid multe noi domenii de investigație pentru patogeneza și biologia virusului Ebola.”

În mod concret, studiul arată că proteinele LATS1, LATS2, și YAP, componente cheie ale căii Hippo, afectează mai multe etape ale ciclului de viață a virusului Ebola. YAP este o proteină în aval în calea care reglează transcripția altor gene în celulă, iar LATS1 și LATS2 sunt enzime din amonte care reglează localizarea și activitatea YAP, explică Harty și Liang.

Cercetătorii au descoperit că atunci când LATS1/ 2 fosforilează YAP sau atașează o grupare fosfat, YAP rămâne în citoplasma unei celule și sechestrează VP40, prevenind evacuarea virusul Ebola din celulă. Dar când YAP este nefosforilat, YAP călătorește către nucleu și promovează evacuarea virusului. În aceste două scenarii, calea Hippo este „pornită” și, respectiv, „dezactivată”.

Liang, primul și autorul principal al lucrării, spune că calea Hippo ar putea fi, de asemenea, o direcție bună de cercetare pentru virologi. studiind alți viruși decât Ebola. Liang notează că alte studii recente au găsit o legătură cu calea hipopotamilor cu Zika și SARS-CoV-2, noul coronavirus care a dus la pandemia COVID-19. „Credem că ar putea fi un fel de lucrare de pionierat în această privință”, spune Harty.

Liang spune că această lucrare se bazează pe un studiu al aceluiași grup publicat anul trecut în Proceedings of the National Academy of Sciences, care arată că virusul Ebola exploatează și mTORC1, o altă cale cheie. Acum că cercetătorii știu că aceste două căi celulare sunt importante pentru răspândirea virală, Liang spune că dorește să abordeze alte întrebări fără răspuns: Cum exploatează virusul aceste două căi și de ce acestea două în special?

„Dacă știm cum poate virusul exploata aceste două căi, am putea găsi o țintă sau o strategie care să interfereze cu interacțiunea virus-gazdă”, spune Liang. „Dacă avem anumite compuși sau substanțe chimice sau medicamente care să vizeze această interacțiune, s-ar putea să câștigăm mai mult timp pentru ca sistemul nostru imunitar să lupte.”

Harty spune că cele două vaccinuri aprobate sunt eficiente numai împotriva tulpinii ZEBOV. virusul, dar alte tulpini pot provoca boli severe. Puținele medicamente care sunt aprobate sunt toate anticorpi monoclonali care sunt proiectați să se lege de proteina de suprafață a Ebola și să prevină intrarea în celule. Mulți cercetători încearcă să dezvolte tratamente care vizează nu numai intrarea, ci și etape suplimentare din ciclul de viață al virusului.

Grupul lui Harty lucrează la inhibitori care blochează înmugurirea, ultima etapă a ciclului de replicare. Această abordare, despre care spune că este similară ca concept cu cea a unor medicamente aprobate împotriva gripei, ar reduce capacitatea virusului de a se răspândi și ar oferi sistemului imunitar al unei persoane mai mult timp pentru a recunoaște și a elimina virusul.

Intervir. , o companie pe care a fondat-o împreună cu profesorul Penn Vet Bruce Freedman, lucrează în colaborare cu Texas Biomedical Research Institute și Fox Chase Therapeutics Discovery Inc. pentru a dezvolta acești inhibitori.

„Ce aș vrea eu. envision este un cocktail de droguri care ar putea viza nu numai etapa de intrare, ci poate și un inhibitor în devenire ca al nostru care vizează ultimul pas de replicare și poate că există un al treilea care vizează o etapă mijlocie a ciclului de viață, cum ar fi expresia genelor. spune Harty. „Acum ai un cocktail care dă un pumn unu-doi-trei.”

(Fluierul)