_ Studiul descrie structura medicamentului antiviral bulevirtida legată de proteina receptorului virusului hepatitic B și D NTCP

Un articol recent din revista Nature Communications descrie baza structurală a interacțiunii medicamentoase cu peptida virală HBV/HDV imitată cu receptorul său NTCP.

HBV, un virus ADN învelit, provoacă infecția acută și cronică a ficatului și a formei cronice, contribuind în mod semnificativ la povara generală a bolilor legate de ficat, cum ar fi ciroza și carcinomul hepatocelular (HCC). În plus, virusul hepatitei D (HDV), un virus satelit ARN învelit care utilizează proteine ​​de suprafață HBV în co-infecția HBV/HDV, crește severitatea bolii hepatice. NTCP (SLC10A1), implicat în circulația enterohepatică a sărurilor biliare, a fost identificat ca receptor pentru HBV/HDV.

Studii anterioare au arătat că interacțiunea virală cu NTCP este mediată de preS1 miristoilat N-terminal. domeniul proteinei de suprafață mare a HBV/HDV. Cu toate acestea, mecanismul exact de recunoaștere a virusului mediat de NTCP a rămas evaziv. S-a recunoscut că strategiile care vizează inhibarea sau perturbarea legării preS1 la NTCP sunt promițătoare în prevenirea infecției cu HBV/HDV.

În 2023, medicamentul disponibil comercial bulevirtida (BLV, cunoscut și sub numele de Hepcludex), a primit pe piață aprobare pentru tratamentul infecției cronice cu HDV în Europa. BLV prezintă o inhibiție remarcabil de mare împotriva HBV și HDV, iar BLV s-a demonstrat, de asemenea, că inhibă absorbția mediată de NTCP a sărurilor biliare.

Grupul Prof. Kaspar Locher (IMBB, ETHZ), cu colaboratori , a raportat structuri crio-EM ale NTCP uman legat de peptidă virală bulevirtide la o rezoluție de 3,4 Å. Studiile oferă o perspectivă asupra mecanismului de inhibare a BLV și a interacțiunii dintre NTCP și peptida virală preS1.

Cuplat cu analiza funcțională, studiul avansează înțelegerea moleculară a modului în care BLV blochează infecția cu HBV/HDV, care este promițător pentru dezvoltarea de intervenții terapeutice suplimentare împotriva HBV/HDV, prevenind intrarea virală în hepatocite și reducând astfel leziunile hepatice legate de HBV/HDV.

Liu H. și colegii săi au arătat că NTCP-ul reconstituit cu nanodisc poate fi capturate de particulele subvirale (SVP) HBV derivate de la pacient, demonstrând legarea NTCP la SVP. Transportul TC de către NTCP a fost complet inhibat la concentrații mari de BLV. Pentru a obține o perspectivă structurală asupra modului în care BLV interacționează cu NTCP, au generat un fragment de anticorp care leagă antigenul (Fab) specific complexului NTCP-BLV.

Cercetătorii au obținut o hartă a densității EM de 3,4 Å care dezvăluie o densitate excelentă pentru NTCP, BLV legat și Fab3. Harta EM a dezvăluit o densitate bine rezolvată pentru BLV situat atât în ​​tunel, cât și pe suprafața NTCP, permițându-le să construiască toți cei 47 de aminoacizi și fragmentul miristoil al peptidei BLV. Gruparea miristoil a BLV interacționează cu suprafața TM4 și TM5 a NTCP și este expusă unui strat dublu lipidic.

Începând cu Gly2, primele 19 reziduuri de BLV adoptă o formă globulară care formează un dop înțepenit în interiorul tunel de translocare și ajungând la mijlocul stratului dublu membranar. Domeniul șir al BLV (Pro21-Gly48) acoperă suprafața dopului și traversează suprafața extracelulară a NTCP.

În concluzie, studiul dezvăluie baza moleculară a interacțiunilor virale preS1 cu receptorul său NTCP și inhibarea acestei interacțiuni de către medicamentul comercial bulevirtide. Descoperirile permit cercetătorilor să raționalizeze specificitatea HBV/HDV pentru NTCP uman și să explice de ce mutația S267F la om prezintă un transport compromis de săruri biliare cu rezistență simultană la HBV/HDV. Acestea ar putea fi adecvate pentru proiectarea unor medicamente mai mici (peptidomimetice) care îmbunătățesc farmacologia BLV pentru a preveni legarea și infecția HBV și HDV.

Cercetarea a fost realizată în colaborare cu grupul Kossiakoff (Universitatea din Chicago), grupul Urban (Universitatea Heidelberg), grupul Glebe (Universitatea Justus Liebig Giessen) și grupul Geyer (Universitatea Justus Liebig). Giessen).

(Fluierul)