_ Noul studiu asupra tuberculozei oferă un roman paradigma de înțelegere a transcripției bacteriene

Bacteria din spatele tuberculozei este un dușman viclean, priceput la balansarea și țesutul în jurul sistemului imunitar și a antibioticelor deopotrivă. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) a fost notoriu de dificil de eradicat, adesea latent în organism de ani de zile doar pentru a se reactiva atunci când timpul este copt.

Acum, noi cercetări dezvăluie modul în care Mtb își controlează expresia genelor, ceea ce poate oferi indicii despre modul în care se adaptează la condițiile de mediu provocatoare. Descoperirile, publicate în Nature, ar putea oferi în cele din urmă ținte de medicamente care ar opri Mtb-ul pe drumul său.

„Este o bacterie foarte inteligentă, cu o mulțime de trucuri”, spune Shixin Liu de la Universitatea Rockefeller. „Acum că am expus modul în care reglează expresia genelor, putem folosi aceste informații pentru a ne gândi la modul în care i-am putea inhiba ciclul de viață.”

Tuberculoza este principala cauză de deces în rândul bolilor infecțioase din întreaga lume, în general. parte pentru că Mtb posedă un repertoriu remarcabil de modalități de reglare a transcripției ARN din ADN, care este ulterior tradus în proteine ​​funcționale. Această flexibilitate permite bacteriei să se adapteze la mediile în schimbare și la antibiotice într-o gazdă umană.

Liu și colegii săi și-au dat seama că, cu cât înțelegem mai mult cum Mtb își transcrie codul genetic, cu atât mai probabil am fi capabili să reușim în cele din urmă. depășirea agentului patogen. „O caracterizare detaliată a transcriptomului Mtb este cheia pentru tratarea mai eficientă a acestuia”, spune Liu.

Cunoștințele existente despre mecanismul transcripțional al bacteriilor, totuși, au fost în mare parte derivate din cercetările asupra E. coli, un prost. model pentru Mtb. Imputernicit de SEnd-seq, un instrument de profilare transcriptomic dezvoltat de Liu și asociatul senior de cercetare Xiangwu Ju, care captează atât capetele 5’, cât și 3’ ale transcrierilor ARN în același timp, laboratorul Liu a făcut echipă cu experții Mtb de la Rockefeller, Jeremy Rock și Elizabeth Campbell, pentru a pune tehnologia de utilizat în caracterizarea transcriptomului Mtb.

„SEnd-seq a generat deja noi perspective asupra E. coli, în lucrările anterioare”, spune Liu. „Oferă o rezoluție mai mare decât tehnicile standard de secvențiere a ARN.”

Nu a trecut mult până când colaborarea a început să genereze perspective cruciale. Folosind SEnd-seq, Ju a descoperit că majoritatea transcrierilor Mtb erau incomplete, formate din molecule scurte de ARN care se opresc cu mult înainte de sfârșitul genei - o descoperire fără precedent pentru o bacterie.

Echipa a demonstrat apoi că aceste ARN scurte au fost nu se eliberează ușor din cromozom pentru a deveni fragmente libere. Mai degrabă, ei au rămas în mare parte legați de ADN și de enzima ARN polimeraza (RNAP).

În timpul transcripției, RNAP și factorul său sigma asociat au funcționat în mod constant, întrerupându-se în mod obișnuit pe măsură ce transcriu genele Mtb. Pauza RNAP este obișnuită la eucariote, care utilizează pauzele ca „respirații” în timpul cărora celula poate reevalua dacă condițiile în schimbare necesită un plan transcripțional diferit.

Dar bacteriile nu au fost considerate capabile de o astfel de strategie strategică. făcând o pauză. „Descoperirile au fost atât de neașteptate încât inițial nu le-am crezut”, spune Rock. „Putem începe acum să examinăm dacă mecanisme similare sunt utilizate în alți taxoni bacterieni.”

Cercetătorii bănuiesc că întreruperea RNAP susține capacitatea Mtb de a ajusta dinamic expresia genelor ca răspuns la amenințări. Dacă este adevărat, atunci întreruperea perturbatoare a RNAP ar putea lăsa Mtb vulnerabilă. Deoarece RNAP este o țintă proeminentă de droguri TB, o nouă înțelegere a mecanismului de pauză a polimerazei ar putea duce la căi farmaceutice inovatoare.

„Ceea ce am descoperit în Mtb era complet necunoscut înainte”, spune Rock. „Dar acesta este doar începutul. Acum scopul nostru este să aflăm mai multe despre asta și, sperăm, să găsim o modalitate de a interfera cu ea.”

(Fluierul)