18:36
Comentarii Adauga Comentariu

_ Echipa dezvăluie o plasticitate extraordinară a receptorului de glucocorticoizi

_ Echipa dezvăluie o plasticitate extraordinară a receptorul de glucocorticoizi

Glucocorticoizii — precum cortizonul — sunt printre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare și sunt folosiți pentru a trata astmul, psoriazisul, transplantul de organe și chiar COVID-19. În ceea ce privește acțiunea lor farmacologică, activitatea receptorului de glucocorticoizi (GR) este crucială.

GR este un factor de transcripție care reglează procesele vitale în fiziologia umană. Cu toate acestea, structura tridimensională detaliată a acestui receptor nuclear – una dintre cele mai importante ținte terapeutice din industria farmaceutică – este încă o enigmă pentru comunitatea științifică.

Acum, un studiu publicat în revista Nucleic Acids Research dezvăluie pentru prima dată că GR este o proteină extrem de plastică, cu o structură extrem de versatilă: monomerii săi (moleculele constitutive) sunt capabili să se autoasambleze în diferite moduri pentru a forma dimeri, tetrameri și complexe cu alte proteine ​​din nucleul celulei pentru a controlează expresia a numeroase gene.

Descoperirea versatilității structurale și funcționale necunoscute anterior a GR și a procesului său de auto-asamblare moleculară (oligomerizare) va contribui la proiectarea medicamentelor care sunt mai selective cu conformatiilor specifice receptorului, precum si mai putin toxice pentru a evita efectele secundare grave pe care corticosteroizii clasici le genereaza la pacienti.

Evitarea efectelor secundare ale glucocorticoizilor< /p>

Structura tridimensională a GR, care este esențială pentru activitatea sa fiziologică, a fost pusă sub semnul întrebării în literatura științifică. Prima structură a domeniului de legare a ligandului GR (GR-LBD) a fost publicată în 2002 în revista Cell. Conform acestui model, două molecule GR-LBD se asociază pentru a forma un dimer într-o conformație niciodată descrisă până acum în receptorii nucleari.

Aceste descoperiri au deschis o dezbatere științifică - care încă există - cu privire la conformația RBC și starea sa de oligomerizare în celule. Deoarece companiile farmaceutice au fost dornice să dezvolte medicamente împotriva GR, majoritatea studiilor structurale ulterioare s-au concentrat pe interacțiunea GR-LBD cu compușii terapeutici. Ca urmare, analiza stării de oligomerizare a RBC a fost neglijată, generând o cantitate mare de date structurale care au rămas neexaminate în detaliu.

Cercetările privind acțiunea glucocorticoizilor fără efecte secundare s-au bazat exclusiv pe acest model parțial. a stării de dimerizare GR. În mod tradițional, GR, odată activat de corticosteroizi, era considerat a avea capacitatea de a îndeplini diferite funcții în celulă în funcție de starea sa de oligomerizare: ca monomer, reprima genele proinflamatorii, în timp ce ca dimer putea induce expresia gene antiinflamatorii.

Această dogmă a fost contestată atunci când echipa NIH din Bethesda a arătat că GR ar putea acționa și ca un tetramer (patru molecule GR conectate între ele, poate un dimer de dimeri) și să aibă activitate fiziologică, în timp ce forma monomerică a receptorului nu a reglat nicio funcție.

Cu toate acestea, informațiile care erau cunoscute despre structura GR nu au putut explica modul în care receptorul formează acești tetrameri la nivel celular. „Lucrările noastre analizează potențialul de oligomerizare al GR-LBD și arată cum acest receptor poate forma până la 20 de dimeri diferiți. Rezultatele sugerează că unii dintre acești dimeri se pot asocia pentru a forma tetrameri funcționali atunci când receptorul se leagă de ADN”, spune Eva Estébanez, de la Catedra de Biochimie și Biomedicină Moleculară a Facultății de Biologie.

Studiul a identificat, de asemenea, forme hexamerice nefuncționale ale mutanților GR care au fost descrise la pacienții care nu răspund la corticosteroizi (sindromul Chrousos sau sindromul de rezistență la glucocorticoizi). „Prin urmare, studiul nostru asociază pentru prima dată formarea de oligomeri nefuncționali ai GR (sau a oricărui alt receptor nuclear) cu o boală endocrinologică umană rară de rezistență la glucocorticoizi”, spune Estébanez.

Un necunoscut. plasticitatea structurală în alți receptori nucleari

Pentru a obține rezultatele, echipa a aplicat o gamă largă de tehnici, de la cristalografia cu raze X cu radiație sincrotron (ALBA-CELLS) până la metoda cunoscută sub numele de Number and Brightness, o tehnică de microscopie de vârf care permite vizualizarea stării de oligomerizare a RBC în celulele vii.

Studiul a permis cercetătorilor să explice, din punct de vedere structural, modul în care se pot forma dimerii și tetramerii GR și modul în care domeniul de legare a ligandului este cheia acestor conformații multiple. Analiza tuturor datelor structurale disponibile pentru GR — împreună cu noile structuri rezolvate de grupul UB-IBUB — le-a permis să determine o plasticitate structurală nemaivăzută până acum la alți receptori nucleari.

„Acest lucru. versatilitatea permite RBC să formeze dimeri cu diferite conformații care pot fi modulați, într-o anumită măsură, în funcție de tipul de ligand care se leagă de receptor, iar acest lucru ar explica capacitatea RBC de a forma tetrameri”, spune cercetătorul Alba Jiménez. .

„Rezultatele noastre întăresc datele care arată formarea tetramerilor activi atunci când receptorul se leagă de ADN și consolidează ipoteza că mecanismul de acțiune al GR în reglarea transcripției este mult mai complex și versatil, „, spune expertul Andrea Alegre.

Această abordare multidisciplinară a făcut posibilă transferul rezultatelor din observațiile derivate din structura proteinelor către procesele care au loc la nivel celular, un progres științific cu implicație. ns de interes pentru fiziologia umană și lupta împotriva anumitor boli.


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

_ Zeci de școli și universități din SUA se mută pentru a interzice TikTok

Fostul ministru al Apărării din Regatul Unit spune că NATO ar putea avea nevoie să trimită forțe terestre în Ucraina

_ Oamenii de știință găsesc noi indicatori ai dezghețului permafrostului din Alaska

Infractorii trans care au violat femei sunt femei, spune liderul scoțian

_ Sondajul arată că mai mulți americani cred că ajutorul „prea mult” este destinat Ucraina

_ Georgia Toffolo prezintă un ecran care întoarce capul în timp ce își arată sutienul sub costumul de catifea roșie

_ AMD Radeon 780M integrat cu 25% mai rapid decât predecesorul RDNA 2

_ Luați unul dintre cele mai bune monitoare de jocuri 4K pentru doar 499 USD: Oferte reale

_Gold FM Romania - 01 Feb 2023 14:50:59

_ Intel va reduce prețul procesorului Alder Lake cu 20%: Raport

_ Cold snap chic (schiuri opționale)

_ „Disneyland s-a terminat” pentru investitorii „Mickey Mouse”: Fed are încă „Mama tuturor bombelor” să renunțe

_ Cele mai bune și cele mai proaste state pentru stagiile de vară pentru generația Z

_ Sfârșitul hedonismului monetar

_ Linia Galaxy Book 3 de la Samsung primește ecrane OLED de 120 Hz

_ Cele mai bune coolere AIO 2023

_ Cele mai bune PC-uri pentru jocuri din 2023

_ Live: Înalt diplomat Josep Borrell anunță planul UE de a antrena 30.000 de soldați ucraineni

_ Filipine acordă SUA mai mult acces la bazele militare pe fondul tensiunilor din China

_ Jocuri dure în Coaliție pe Reforma Electorală. Contre dure în culise între PSD și PNL

_ Governor Gabriel Marinov on World Wetlands Day: Delta is a very different tourist destination

_ Two Romanian patients transported by military aircraft, one from Germany, the other to Italy

_ Orice acțiune militară împotriva Iranului considerată declarație de război: Misiunea ONU

_ Boeing a primit un mega-contract pentru gestionarea rachetelor cu focos nuclear Minuteman

_ CNAB: 253 flights delayed, 20 cancelled at Henri Coanda Airport last week

_Gold FM Romania - 01 Feb 2023 13:23:03

_ Tom Brady se retrage din fotbal �Pentru totdeauna� de data aceasta (VIDEO)

_ Trezoreria menține vânzările trimestriale de datorii neschimbate pe fondul eșecului limită a datoriilor, încă ia în considerare programul de răscumpărare

_ Doar inventează-te: locurile de muncă deschise cresc în mod neașteptat, deoarece Departamentul Muncii ghicește acum care este numărul

_ Urmăriți: Steaua de tenis din Belarus îi atacă pe reporterii sportivi pentru „tragerea jucătorilor în” discuții despre conflictul din Ucraina

_ Guvernatorul Floridei DeSantis declară război financiar universităților „trezite” din stat

_ Capsula radioactivă lipsă din Australia de Vest a fost găsită

_ Cele mai bune SSD-uri 2023: de la SATA economic la NVMe ultrarapid

Vicarul Bisericii Angliei găsit vinovat de „activitate antisemită” după ce a împărtășit un articol despre Israel din 11 septembrie

_ Un studiu masiv pe măști, evaluat de colegi, arată că „nici o diferență mică” în prevenirea infecției cu COVID, gripă

_ Testarea DirectStorage arată că SSD-urile PCIe 3 sunt practic la fel de rapide ca PCIe 5

_ Ucraina lovită de un fenomen îngrijorător - Exploatarea sexuală în Europa a ucrainencelor. OSCE trage semnalul de alarmă

_ Presupusa amantă a lui Orban dezvăluie cine a făcut fotografia de la Guvern, care a făcut ravagii în timpul pandemiei

_ Austriacul Matthias Mayer nu exclude o revenire în viitor

_ Va efectua ATF „Verificări de conformitate” cu un registru extins?

_ Moïse assassination: US indicts key suspects, 'a sign of the failure of the Haitian justice system'

_ Selecţionata Fiji a rămas fără selecţioner cu şapte luni înaintea Cupei Mondiale 2023

_ Cele mai rele patru moduri de a ataca Bitcoin

_ Întârzieri mai mari de o oră pentru peste 250 de zboruri, pe Aeroportul „Henri Coandă“

_ Cisternă GNL eșuează în canalul Suez

_ FBI caută documente clasificate în casa de lux de pe plajă a președintelui Biden

_ WTI extinde pierderile după construirea de stocuri la nivel global

_ Noua taxă pe avere ar putea fi cea mai proastă idee din California de până acum

_ ADP spune că în ianuarie, creșterea locurilor de muncă este cea mai lentă din ultimii 2 ani, dă vina pe vreme

_ „Obiectivitatea trebuie să meargă”: Liderii de știri cheamă la sfârșitul jurnalismului obiectiv

_ India se pregătește să crească puterea de cărbune pentru a satisface cererea în creștere

_ „Cele mai proaste plăți de la criza financiară”: bancherii de investiții din Asia văd reduceri de salariu cu până la 70%

_ Profitul operațional SK Hynix 2022 scade cu 44% pe fondul scăderii cipurilor

_ AMD anunță prețul Ryzen 7000X3D: 449 USD până la 699 USD începând cu 28 februarie

_ LIVE TEXT Războiul din Ucraina, ziua 344. 3 morţi după atacul asupra unui bloc din Kramatorsk /Ursula von der Leyen a ajuns la Kiev / Consiliul de Securitate ONU se reuneşte pe 24 februarie / Lavrov apasă pedala: escaladarea conflictului este evidentă

_ Simulările numerice ale formării planetezimale reproduc proprietățile cheie ale asteroizilor, cometelor

_ Raport internațional: Vapatul, mai puțin periculos decât fumatul

_4 Media Info - 01 Feb 2023 09:12:04

_ Prețurile pentru hamburger ar putea continua să crească pe măsură ce efectivul de bovine din SUA se micșorează

_ Companiile din energie şi-au umplut buzunarele: Shell raportează cele mai mari profituri din ultimii 115 ani


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8 Pag.9 Pag.10 Pag.11 Pag.12 Pag.13 Pag.14 Pag.15
Pag.16 Pag.17 Pag.18 Pag.19 Pag.20 Pag.21 Pag.22 Pag.23
Pag.24 Pag.25 Pag.26 Pag.27

Nr. de articole la aceasta sectiune: 1570, afisate in 27 pagini.



ieri 11:43 _ ANDROID...