_ Neuro-regulate hormonal kinaza asociată (HUNK) dezvăluie o nouă funcție în reglarea transportului celular

Endocitoza este un proces celular crucial care facilitează celulele să preia încărcături prin includerea lor în vezicule legate de membrană, care sunt transportate în diferite părți ale celula prin sistemul endozomal și furnizează încărcături pe citoschelet și permit contactul dinamic între diferite subtipuri de endozomi sau cu alte organite, cum ar fi lizozomii.

Endocitoza este clasificată în mai multe căi mecaniciste și morfologice, inclusiv clatrina- endocitoză mediată (CME) și endocitoză mediată de caveole (CavME). Cu toate acestea, mecanismele și regulatorii implicați în preluarea și livrarea încărcăturii sunt încă incomplet înțelese.

CavME este o cale dependentă de dinamină prin caveole, care sunt invaginări ale membranei plasmatice îmbogățite în colesterol, precum și sfingolipide și sunt generate de caveoline și CAVIN pentru a facilita endocitoza diferitelor substanțe, inclusiv toxine, factori de creștere și albumină serică bovină (BSA). Specificul căilor endocitare pentru anumite opțiuni de marfă și rutele de transport ulterioare rămâne prost înțeles.

Siyuan Jiang et al. concentrat pe procesul crucial endocitar, care facilitează celulele să preia încărcătura prin includerea lor în vezicule legate de membrană. Analiza profilului de expresie a celulelor HUNK-knockout este îmbogățită în căile „endocitoză” și „lizozom”, indicând faptul că HUNK joacă un rol cheie în endocitoză.

Ei au folosit markeri endocitici, inhibitori și ARNsi pentru a evalua funcția lui HUNK pe căile de semnalizare a endocitozei. Rezultatele au arătat că HUNK inhibă selectiv CavME și livrarea preferențială a încărcăturii către lizozomi, care depinde de activitatea sa kinazei.

În plus, ei au observat că lizozomii din celulele knock-out erau mai mari ca dimensiune și mai mari ca număr în comparație cu celulele de control, demonstrând o maturare îmbunătățită a endolizozomilor. Apoi au identificat AGAP3 ca un partener de legare real al lui HUNK, iar HUNK fosforilează AGAP3 la locul S396, care este critic pentru formarea endolizozomului și recrutarea AGAP3 la endozomii timpurii, care reglează negativ activitatea ARF6.

Acest lucru, la rândul său, duce la o reducere a tranziției endozomilor timpurii/tarzii și la formarea de endolizozomi.

În plus, celulele de cancer colorectal epuizate în HUNK au prezentat o internalizare mai eficientă a paclitaxelului legat de albumină, sporind tumora. citotoxicitate. Combinația dintre un inhibitor al HUNK și paclitaxel legat de albumină a demonstrat efecte terapeutice îmbunătățite. Acest lucru extinde înțelegerea HUNK în endocitoză și implicațiile sale potențiale în boli precum cancerul.

Această echipă a descoperit că HUNK inhibă selectiv absorbția încărcăturii și traficul către lizozomi din calea Caveolară prin fosforilarea AGAP3 pentru a inactiva ARF6 în într-un mod dependent de kinază. Având în vedere rolul central al endocitozei în absorbția nanomedicamentelor, această cercetare oferă noi perspective pentru îmbunătățirea eficacității nanoparticulelor în aplicații terapeutice.

Descoperirile sunt publicate în revista Science Bulletin.

(Fluierul)