16:01 2022-12-05
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ De ce mutațiile sinonime nu sunt întotdeauna tăcute
_ De ce mutațiile sinonime nu sunt întotdeauna silențios
Noua modelare arată cum mutațiile sinonime - cele care modifică secvența ADN-ului unei gene, dar nu și secvența proteinei codificate - pot încă influența producția și funcționarea proteinei. O echipă de cercetători condusă de chimiștii Penn State a modelat modul în care modificările genetice care modifică viteza sintezei proteinelor, dar nu și secvența de aminoacizi care cuprind proteina, pot duce la plierea greșită care modifică nivelul de activitate al proteinei și apoi și-au coroborat modelele experimental. . Rezultatele demonstrează importanța cineticii – rata sintezei proteinelor – în plus față de secvența pentru determinarea structurii și funcției proteinelor și ar putea avea implicații în domenii precum biofarmaceutica pentru reglarea fină a activității proteinelor sintetizate.
Proteine. sunt compuse din șiruri lungi de aminoacizi care apoi se pliază în structuri funcționale tridimensionale. Fiecare aminoacid este codificat de un triplet de litere din alfabetul ADN-ului A, T, C și G numit codon, dar există o redundanță încorporată în sistem, astfel încât mai mult de un codon poate corespunde aceluiași aminoacid. Prin urmare, o mutație care modifică secvența ADN a unei gene nu va schimba neapărat secvența proteinei codificate dacă mutația are ca rezultat un „codon sinonim”. Pentru a face o proteină, ADN-ul din nucleul unei celule este mai întâi transcris într-un ARN mesager (ARNm). ARNm este apoi transportat din nucleu, unde este tradus într-o proteină în curs de dezvoltare de către un organel celular numit ribozom. După traducere, proteina este pliată în forma sa funcțională finală.
„Obișnuiam să folosim „sinonim” și „silențios” în mod interschimbabil pentru a descrie mutațiile care nu modifică secvența unei proteine, deoarece se credea că nu ar „Nu modifică funcția proteinei”, a spus Ed O'Brien, profesor de chimie și membru al Institutului pentru Științe Computaționale și Date de la Penn State și unul dintre liderii echipei de cercetare. „Dar, știm de ceva vreme că nu toate mutațiile sinonime sunt tăcute. Cu peste două decenii în urmă, s-a demonstrat că mutațiile sinonime ar putea reduce activitatea proteinelor, dar încă nu se știa ce se întâmplă la nivel molecular provoacă această schimbare.”
Echipa de cercetare a folosit o abordare de modelare pe mai multe scari, folosind teoria și calculul pentru a simula ceea ce se întâmplă la nivel molecular în timpul sintezei proteinelor, pentru a prezice schimbările în structura proteinelor care ar putea rezulta din mutații sinonime și, prin urmare, modifică activitatea proteinei. O lucrare care descrie cercetarea apare pe 5 decembrie 2022 în revista Nature Chemistry.
„Din diverse motive, unii codoni sunt traduși la viteze diferite de către ribozom”, a spus Yang Jiang, profesor asistent de cercetare la chimie la Penn State și primul autor al lucrării. „Pentru trei enzime diferite – proteine specializate care catalizează reacțiile biochimice – am simulat o versiune a ARNm compusă din codoni cu traducere rapidă și o versiune compusă din codoni cu traducere lentă și apoi am modelat producția proteinei în curs de dezvoltare, modul în care este pliată post-translațional. , și activitatea acesteia.”
Predicțiile echipei pentru modificările activității proteinelor s-au potrivit cu rezultatele experimentale care au fost măsurate anterior pentru una dintre enzime. Au fost apoi efectuate experimente pentru celelalte două enzime care se potriveau, de asemenea, cu modificările de activitate prezise de modelarea lor. Ei au examinat apoi structurile de proteine prevăzute și căile de pliere din modelele lor pentru a încerca să identifice modificări la nivel molecular care ar fi putut duce la modificări ale activității.
„În modelele noastre am găsit o nouă clasă de pliere greșită a proteinelor pe care o numim „încurcăre lazo non-covalentă”, a spus Jiang. „În esență, o parte a proteinei formează o buclă închisă, iar un capăt al proteinei trece incorect prin buclă și rămâne prinsă pentru perioade lungi de timp.”
Cercetătorii sugerează două motive potențiale pentru care această formă de pliere greșită. poate reduce activitatea proteinei. În primul rând, plierea greșită are loc în apropierea locului activ al enzimelor, ceea ce îi poate perturba activitatea. În al doilea rând, în timp ce celulele au mecanisme numite însoțitori care pot replia sau elimina proteinele pliate greșit, aceste structuri particulare pliate greșit pot fi suficient de subtile pentru a nu fi recunoscute de sistemul de însoțitori și pot persista în celulă, deoarece modificările observate ar necesita o mare parte de proteine. să fie desfășurate pentru a le corecta.
„Deci, întrebarea este „Cum se întâmplă asta?” și putem folosi modelele noastre pentru a urmări calea de pliere a proteinei pentru a aborda acest lucru”, a spus O'Brien. „Vedem puncte de inflexiune în timpul plierii, unde proteina poate fie să călătorească pe o cale care duce la o proteină pliată corect, fie poate lua o cale care duce la încurcarea lassoului. Numim aceasta „partițiune cinetică”. Cât de repede sau lent este tradusă proteina - cinetica procesului - pare să influențeze calea pe care o va lua proteina.”
Aceste noi perspective asupra modului în care cinetica sintezei proteinelor poate influența proteinele. structura și funcția ar putea avea repercusiuni în domenii variind de la biochimie la biotehnologie și la medicină.
„Paradigma predominantă în domeniul plierii proteinelor a fost aceea că secvența determină structura”, a spus O'Brien. „Rezultatele noastre oferă o explicație și o ilustrare a modului în care cinetica poate controla, de asemenea, structura și funcția proteinelor. Acest lucru are implicații pentru orice domeniu care implică sinteza proteinelor. Plierea greșită a proteinelor contribuie, de asemenea, la unele boli umane, așa că munca noastră indică o clasă complet nouă de ținte de medicamente. există pentru dezvoltarea viitoarelor medicamente.”
Pe lângă O'Brien și Jiang, echipa include Syam Sundar Neti, Ian Sitarik, Priya Pradhan și Squire J. Booker de la Penn State; și Philip To, Yingzi Xia și Stephen D. Fried de la Universitatea Johns Hopkins.
Comentarii:
Adauga Comentariu