17:05 2022-12-01
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Platforma integrată promite să accelereze procesul de descoperire a medicamentelor
_ Platforma integrată promite să accelereze consumul de droguri procesul de descoperire
Multe medicamente de succes își au originea în surse naturale, cum ar fi plantele, ciupercile și bacteriile, dar screeningul produselor naturale pentru a identifica potențiale medicamente rămâne o întreprindere dificilă.
O nouă abordare utilizarea biologiei moleculare, chimiei analitice și bioinformaticii pentru a integra informații de la diferite platforme de screening abordează unele dintre cele mai mari provocări în descoperirea medicamentelor pentru produse naturale, potrivit unui studiu publicat pe 30 noiembrie în Proceedings of the National Academy of Sciences.
O provocare majoră a fost determinarea mecanismului de acțiune și a țintei biologice a unui nou compus bioactiv. O altă provocare centrală este identificarea moleculei sau moleculelor care conduc activitatea biologică într-un amestec complex din natură.
„Aceste două concepte mari au fost în centrul programului nostru de colaborare, iar această lucrare aduce aceste două întrebări împreună în o abordare complet integrată”, a spus autorul corespondent John MacMillan, profesor de chimie și biochimie la UC Santa Cruz.
Pe lângă MacMillan, colaborarea îl implică pe Scott Lokey, profesor de chimie și biochimie și director al Departamentului de Chimie Centrul de screening de la UC Santa Cruz, Roger Linington de la Universitatea Simon Fraser din Columbia Britanică și Michael White de la Centrul medical de sud-vest de la Universitatea din Texas.
Prin integrarea rezultatelor a două platforme de screening complet diferite și combinând acest lucru cu Analiza metabolomica de ultima generatie a bibliotecilor lor de produse naturale, cercetatorii au creat un cadru unic si puternic pentru caracterizarea biologica a produselor naturale. Folosind această abordare pentru a examina o mică colecție de fracții de produse naturale microbiene selectate aleatoriu, ei au reușit să identifice un compus cunoscut (tricostatina A) și să confirme mecanismul său de acțiune; leagă un compus cunoscut (surugamidă) cu activitate biologică nouă (inhibarea kinazei dependentă de ciclină); și descoperim noi compuși (parkamicine A și B) cu activitate biologică complexă.
„Găsirea unui compus cunoscut care se grupează așa cum era de așteptat ne spune că funcționează și apoi am putut corela un compus cunoscut cu un nou mecanism de acțiune”, a spus MacMillan. „În cele din urmă, am descoperit un nou compus chimic cu o semnătură biologică unică, spre deosebire de orice compuși cunoscuți. Aceasta este o descoperire interesantă pe care dorim să o investigăm în continuare.”
Cercetătorii au folosit o metodă bioinformatică numită Similarity Network Fusion (SNF) , dezvoltat pentru a integra seturi de date complexe, pentru a combina datele de la două platforme de screening de produse naturale dezvoltate de laboratoarele lor. O platformă (Functional Signature Ontology, sau FUSION), dezvoltată de laboratorul lui MacMillan, folosește semnăturile expresiei genice induse în celule de compuși cunoscuți și necunoscuți, cuplate cu instrumente de potrivire a modelelor pentru a indica mecanismele de acțiune prin „vinovăție prin asociere”.
„Dacă vedem efecte similare cu unul dintre acei compuși cunoscuți, asta sugerează un mecanism similar de acțiune. Am folosit această tehnologie în mod eficient pentru a înțelege activitatea biologică a unui număr de molecule mici unice”, a spus MacMillan.
p>Cealaltă platformă, o tehnologie de profilare citologică (CP) dezvoltată de laboratorul Lokey, implică analiza de imagini cu conținut ridicat a celulelor expuse la probele care sunt testate și apoi colorate cu un panou de sonde fluorescente pentru a evidenția caracteristicile citologice cheie. Imaginile de microscopie cu fluorescență automată produc un total de 251 de caracteristici citologice unice pentru fiecare probă.
Cercetătorii au folosit tehnologiile CP și FUSION pentru a analiza biblioteci complexe de produse naturale dezvoltate de laboratoarele MacMillans și Linington. Aceste biblioteci au fost derivate din bacterii marine izolate de cele două laboratoare.
Pentru a căuta produse naturale bioactive, cercetătorii cresc tulpinile bacteriene în laborator, fac un extract brut din toți compușii produși de fiecare tulpină, apoi folosesc cromatografia pentru a separa fiecare extract într-o serie de fracții, fiecare conținând doi până la 20 de compuși.
Metodele de spectrometrie de masă sunt utilizate pe scară largă pentru studiul pe scară largă a moleculelor mici ("metabolomica") și pot ajuta la identificarea constituenților chimici ai fiecărei fracțiuni. O abordare numită Compound Activity Mapping dezvoltată de Linington și alții combină metabolomica bazată pe spectrometrie de masă cu date de screening biologic pentru a identifica compușii dintr-un amestec care conduc o anumită semnătură biologică.
În noul studiu, cercetătorii au dezvoltat un flux de lucru de procesare a probelor folosind spectrometria de masă și o versiune modificată a platformei lor Compound Activity Mapping care încorporează rezultatele integrate ale tehnologiilor lor de screening obținute cu Similarity Network Fusion.
„Întrebarea este dacă putem folosi toate acestea pentru a scoatem substanțele chimice care conduc o anumită semnătură și facem predicții mai solide cu privire la mecanismul de acțiune? Abordarea noastră ne-a permis să realizăm acest lucru într-un mod destul de substanțial", a spus MacMillan.
Pe lângă MacMillan, Lokey și Linington, coautorii lucrării includ Michael White, Suzie Hight, Elizabeth McMillan, Anam Shaikh, Rachel Vaden, Jeon Lee și Shuguang Wei de la Universitatea Texa s Centrul Medical de Sud-Vest; Trevor Clark, Kenji Kurita, Jake Haecki și Fausto Carnevale-Neto de la Universitatea Simon Fraser; și Walter Bray, Aswad Khadilkar, Scott La și Akshar Lohith la UC Santa Cruz.
Comentarii:
Adauga Comentariu