16:44 2022-11-28
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Oamenii de știință oferă informații structurale asupra modulării NaV1.7 de către inhibitori, pentru a bloca semnalele de durere către creier
_ Oamenii de știință oferă perspective structurale în NaV1 .7 modulare prin inhibitori, pentru a bloca semnalele durerii către creier
Durerea cronică este o afecțiune extrem de frecventă care afectează aproximativ 20% din populația generală. Având în vedere lipsa de analgezice eficiente și care nu creează dependență, noi medicamente împotriva durerii sunt așteptate cu nerăbdare. Canalul de sodiu dependent de tensiune NaV1.7 joacă un rol esențial în transmiterea semnalelor de durere către creier, iar mutațiile multiple ale NaV1.7 au fost direct legate de o varietate de tulburări de durere umane.
Blocarea de NaV1.7 poate inhiba senzația de durere; astfel, reprezintă o țintă atractivă pentru potențiale analgezice non-dependente. Cu toate acestea, NaV1.7 este o țintă foarte provocatoare pentru dezvoltarea medicamentelor candidate selective, parțial datorită similitudinii mari a secvenței dintre cele nouă izoforme ale canalului NaV.
Înțelegerea discriminărilor structurale dintre izoformele canalului NaV și mecanismul modului în care acești inhibitori reglează funcțiile NaV1.7 pot sprijini dezvoltarea medicamentelor legate de NaV1.7. Zhang Jiangtao din grupul Prof. Jiang Daohua de la Institutul de Fizică al Academiei Chineze de Științe a raportat despre structurile crio-EM ale NaV1.7 în complex cu trei blocanți de pori, oferind perspective mecanice asupra modulării NaV1.7 de către blocanții porilor.
Cercetătorii au rezolvat structuri crio-EM de înaltă rezoluție ale NaV1.7 complexate cu trei inhibitori de molecule mici diferiți chimic XEN907, TCN-1752 și, respectiv, NaV1.7-IN2.
> Structura a dezvăluit domeniul N-terminal (NTD) nerezolvat anterior al NaV1.7, explicând că NTD-ul conservat este critic pentru funcția canalului NaV.
În plus, structurile au confirmat că cavitatea centrală a NaV1 .7 găzduiește mai multe locuri de legare a medicamentelor, care pot bloca direct canalul. Doi dintre cei trei inhibitori au provocat, de asemenea, rearanjamente conformaționale locale ale helixului S6, care afectează și mai mult funcția canalului.
XEN907 a provocat o tranziție α-helix la π-helix în S6IV a NaV1.7, care a încetinit semnificativ recuperarea NaV1.7 de la inactivarea rapidă. Legarea TC-N1752 a provocat indirect o schimbare locală de la α-helix la π-helix în S6II al NaV1.7 și a deplasat helixul S6II cu aproximativ 5 Å spre poarta de activare, conducând la o poartă de activare complet închisă și stabilizând NaV1.7 în starea inactivată.
O analiză structurală ulterioară a arătat că situsurile de legare a inhibitorului situate în cavitatea centrală sunt foarte conservate printre cele nouă izoforme ale canalului NaV. Prin urmare, este foarte dificil să se obțină legarea medicamentelor selective de subtip în cavitatea centrală a canalelor NaV.
Acest studiu sugerează că eforturile viitoare de căutare a inhibitorilor selectivi NaV1.7 ar trebui să se concentreze asupra regiunilor care sunt relativ mai puțin conservate, cum ar fi domeniul de detectare a tensiunii.
Acest studiu, intitulat „Base structurale pentru inhibiția NaV1.7 de către blocanții porilor”, a fost publicat în Nature Structural & Molecular Biology.
Comentarii:
Adauga Comentariu