_ Primul COQ8 puternic inhibitorul vizează biosinteza ubichinonei

Un nou studiu de colaborare de la Universitatea din Finlanda de Est, Universitatea Washington din St. Louis, Universitatea din Wisconsin-Madison, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill și Promega Corporation dezvăluie descoperirea și aplicarea unei noi sonde chimice pentru a inhiba selectiv COQ8A uman în celule. Rezultatele au fost publicate în Nature Chemical Biology.

Protein kinazele sunt enzime care catalizează transferul de fosfat de la adenozin trifosfat (ATP) la reziduurile de tirozină, treonină sau serină din proteine ​​țintă specifice. Aceste evenimente de fosforilare apar în aproape fiecare cale de transducție a semnalului și oferă puncte de reglementare pentru intervenția terapeutică. Kinazele au fost utilizate cu succes ca ținte de medicamente în ultimii 30 de ani, cu aproape 90 de inhibitori de kinaze aprobați de FDA, în principal pentru tratamentul cancerelor și bolilor inflamatorii.

Funcția canonică a kinazelor este fosforilarea, cu toate acestea, aproape 10% din kinazele adnotate nu au activitate enzimatică. Aceste pseudo-kinaze, în ciuda faptului că sunt inactive catalitic, îndeplinesc numeroase funcții kinazei non-canonice prin domeniul lor inactiv de legare la ATP. O subfamilie a acestor pseudo-kinaze sunt proteinele UbiB, inclusiv kinaza COQ8B și pseudo-kinaza COQ8A, ale căror mutații sunt direct legate de mai multe boli umane, cum ar fi ataxia cerebeloasă autosomal recesivă și sindromul nefrotic rezistent la steroizi.

Până în prezent, singura legătură clară între proteinele UbiB și procesele biologice este cerința Coq8 pentru biosinteza coenzimei Q (CoQ) în celulele de drojdie. Caracterizarea completă a Coq8 și a altor proteine ​​UbiB a fost împiedicată de lipsa unor instrumente chimice puternice și selective pentru a le sonda funcțiile biologice. În această nouă lucrare, cercetătorii dezvăluie un inhibitor puternic foarte specific TTP-UNC-CA157, care vizează proteinele COQ8 umane și este primul inhibitor de moleculă mică al COQ8A sau COQ8B care demonstrează efectele asupra rolurilor lor cunoscute în biosinteza CoQ în celule. /p>

Pentru a identifica compușii inhibitori de plumb, cercetătorii au căutat date publicate de screening al kinazei și au găsit COQ8A ca o țintă secundară promițătoare pentru 4-anilinochinoline. Printr-o serie de screening-uri, UNC-CA157 a fost selectat drept cel mai promițător candidat principal pentru dezvoltare ulterioară. Pe parcursul investigației, echipa a rezolvat o structură co-cristalică a COQ8A legată de UNC-CA157. Această structură a ajutat eforturile lor de chimie medicinală de a viza în mod specific acest compus către matricea mitocondrială prin adăugarea de trifenilfosfoniu (TPP) în regiunea expusă la solvent a UNC-CA157. Ei au demonstrat, de asemenea, eficacitatea inhibitorului țintit mitocondrial într-un context celular, care este cheia pentru o utilitate mai largă în domeniu.

În timp ce celulele se bazează pe biosinteza CoQ pentru respirație și alte procese metabolice, există beneficii potențiale ale inhibiției. . Limitările producției de CoQ prin intervenție genetică sau dietetică cresc durata de viață la Caenorhabditis elegans și la șoareci. CoQ este, de asemenea, utilizat de oxidoreductaza FSP1 pentru a ajuta la inhibarea morții celulelor canceroase, ceea ce sugerează că suprimarea specifică celulei a biosintezei CoQ poate fi o strategie eficientă împotriva cancerului. Inhibitorii cu molecule mici dezvoltați și caracterizați în această lucrare oferă un punct de plecare pentru implementarea inhibării COQ8 în aceste domenii și pentru o investigare mai cuprinzătoare a funcțiilor lor celulare și începuturile unei potențiale strategii terapeutice.

(Fluierul)