_ ARNt ajută unele ARNm pierdeți-vă în traducere

Oamenii de știință au descoperit că ARNt-urile pot determina cât timp există ARNm într-o celulă, determinând ca unele mesaje să fie stabilizate și tradus în mai multe proteine, în timp ce direcționează pe alții să fie degradate și limitând cât de multă proteină poate fi produsă. Ei și-au publicat raportul în Science.

Vaccinurile pe bază de ARN mesager (ARNm) dezvoltate pentru a lupta împotriva virusului SARS-CoV-2 au salvat vieți și au făcut din acidul nucleic un nume cunoscut în timpul pandemiei de COVID-19. Dintr-o dată, toată lumea a știut puțin mai multe despre molecula care ajută la transformarea informațiilor genetice în proteine.

Dar pe lângă determinarea proteinelor care sunt produse, ARNm-urile pot specifica, de asemenea, cât de multă proteină este produsă.

„Această reglementare este important de înțeles, nu numai pentru că vrem să ne dăm seama cum sunt controlate genele, ci și pentru că ne-ar putea ajuta să proiectăm terapii ARNm mai bune”, spune Institutul Medical Howard Hughes. Investigatorul Joshua Mendell.

„Dacă oferim un ARNm unei celule, ar fi grozav să putem programa în acea secvență exact cât de mult ar trebui să dureze și exact cât de multă proteină ar trebui să producă. " De exemplu, ARNm-urile care produc proteine ​​de vaccin ar trebui să fie stabile pentru o lungă perioadă de timp, dar numai o explozie de ARNm este ideală atunci când se efectuează editarea genelor.

În noul lor studiu, echipele lui Mendell și Jan Erzberger de la Universitatea din Texas Southwestern Medical Center raportează o nouă modalitate prin care poate fi determinată stabilitatea ARNm. Ei au descoperit că procesul de traducere a informațiilor ARNm într-o proteină poate avea un impact asupra duratei de timp în care un ARNm rămâne în jur, iar un aminoacid numit arginină joacă un rol crucial.

Descoperirile ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte noi tratamente. pentru multe afecțiuni, cum ar fi obezitatea, cancerul și bolile mitocondriale.

Pentru a produce o proteină, celula transcrie sau copiază materialul genetic din ADN într-un ARNm. Apoi, ARNm este tradus în proteină într-o structură numită ribozom.

În timpul traducerii, ribozomul se mișcă de-a lungul ARNm și, în timp ce face acest lucru, este implicat un alt tip de ARN numit ARNt. Diferiți ARNt-uri au „anticodoni” diferiți cu trei baze la un capăt care se leagă la „codoni” complementari din ARNm și un aminoacid la celălalt capăt. În acest fel, ARNt-urile aduc aminoacizi codificați de ARNm pentru a construi o proteină.

Pe măsură ce ARNt-urile se leagă de mesaj, ele se află în diferite locuri ale ribozomului, numite A, P și E. ARNt. intră în ribozom la situsul A, în timp ce un ARNt din situsul P poartă lanțul proteic în creștere. Lanțul proteic este apoi transferat la aminoacidul de pe ARNt-ul site-ului A, extinzându-l cu o unitate.

Pe măsură ce se întâmplă acest lucru, ribozomul se deplasează, deplasând ARNt-ul nou legat de proteină în situsul P și ARNt-ul acum gol la site-ul E, de unde se pregătește să plece. Acest lucru lasă site-ul A deschis pentru un nou ARNt pentru a aduce următorul aminoacid. Acest ciclu se repetă până când un codon „stop” îi spune ribozomului să oprească traducerea.

Echipa lui Mendell știa că secvența ARNm-ului i-ar putea afecta stabilitatea, dar nimeni nu știa cum funcționează acest lucru în celulele de mamifere. Cercetările anterioare în drojdie au arătat că atunci când traducerea încetinește, doar un ARNt rămâne în ribozom, în situsul P. Când situsurile A și E sunt goale pentru o perioadă lungă de timp, un complex numit CCR4-NOT degradează mesajul și, ca urmare, se produce mai puține proteine.

„În drojdie, codonul de la A. site-ul joacă un rol major în acest proces, dar în mod surprinzător nu am detectat acest efect în celulele de mamifere”, spune Xiaoqiang Zhu, coleg postdoctoral care a condus multe dintre aceste experimente. Acest lucru a descoperit o diferență cheie între celulele de drojdie și cele de mamifere.

Deși inițial dezamăgiți de aceste rezultate, experimentele ulterioare ale lui Zhu au arătat că identitatea ARNt din situsul P este cheia.

„Ribozomul se mișcă mai întâi lent, la fel ca în drojdie, și asta oferă complexului CCR4-NOT șansa de a lipi o parte din el însuși în ribozom pentru a vedea care este ARNt din situsul P. ”, spune Mendell.

În celulele de mamifere, cercetătorii au văzut că CCR4-NOT este cel mai adesea legat de ribozomi cu ARNm care au codoni specifici de arginină în Site-ul P.

„A fost interesant faptul că doar trei din cei șase codoni care codifică arginina au fost îmbogățiți și asta a sugerat că ați putea face două tipuri de mesaje care ar putea fi degradate la rate diferite”, spune Erzberger. El spune că s-a presupus că codonii de arginină sunt interschimbabili, dar această lucrare contestă această presupunere.

Folosind perspective din studiile de biologie structurală conduse de cercetătorul Victor Cruz, echipa a identificat, de asemenea, arhitectura precisă necesară pentru ca un ARNt să poată permite sau bloca legarea CCR4-NU.

„Acesta este o lucrare interesantă cu o observație cu adevărat surprinzătoare”, spune Howard Investigatorul Institutului Medical Hughes Rachel Green de la Universitatea Johns Hopkins, care nu a fost implicat în lucrare.

„Complexitatea sistemului este izbitoare”. Ea adaugă că studiul explică modul în care ARNm-urile pot fi reglate în mod coordonat folosind elementele de bază ale codului genetic și sintezei proteinelor într-un mod neprevăzut și complex.

Noul mecanism de reglare, numit dezintegrare ARNm mediată de ARNt pe site-ul P. (PTMD), este un regulator puternic al mitocondriilor, care sunt implicate în metabolism. Din acest motiv, descoperirile ar putea ajuta într-o zi cercetătorii să dezvolte noi terapii pentru cei cu obezitate. Mitocondriile joacă, de asemenea, un rol important în multe alte boli, inclusiv cancerul, care ar putea fi afectate de cunoștințele echipei.

Descoperirea PTMD deschide multe linii de investigație pe care echipa intenționează să le urmărească. Erzberger spune că alți codoni ar putea avea efecte similare asupra traducerii, iar Mendell este interesat să afle mai multe detalii despre reglarea și rolul fiziologic al recrutării CCR4-NOT.

„Această lucrare a arătat într-adevăr că există o funcție suplimentară care ARNt-urile pot funcționa, ceea ce nu este doar să decodifice ARNm și să livreze aminoacidul, ci și să se angajeze cu alți complexe în timpul translației pentru a regla cantitatea de traducere și stabilitatea ARNm”, spune Mendell. „A fost foarte interesant.”

(Fluierul)