_ Descoperirea reglementării îmbinării ARN oferă o perspectivă în bolile osoase

În societățile care îmbătrânesc astăzi, bolile osoase și articulare devin din ce în ce mai frecvente. De exemplu, numai în Japonia, peste 12 milioane de oameni suferă de osteoporoză, o afecțiune care slăbește grav oasele și le face fragile. Dacă dorim să găsim tratamente eficiente pentru astfel de tulburări, înțelegerea proceselor celulare implicate în întreținerea țesutului osos și articular este un prim pas esențial.

Osteoclastele sunt un tip de celulă deosebit de important implicat în întreținerea osului. Aceste celule absorb osul vechi sau deteriorat și îl digeră, permițând organismului să refolosească materialele necesare precum calciul și făcând loc unor oase noi. După cum s-ar putea aștepta, diverse boli osoase apar atunci când osteoclastele nu își îndeplinesc rolul în mod corespunzător. Oamenii de știință au investigat mecanismele care reglează proliferarea și diferențierea celulelor precursoare în osteoclaste.

Interesant, într-un studiu publicat în 2020, cercetătorii de la Universitatea de Știință din Tokyo (TUS) conduși de profesorul Tadayoshi Hayata au dezvăluit că proteina 4 (Cpeb4) care leagă elementul de poliadenilare citoplasmatică este esențială în diferențierea osteoclastelor.

De asemenea, au descoperit că această proteină, care reglează stabilitatea și translația moleculelor de ARN mesager (ARNm), a fost transportată în anumite structurile din nucleul celulei atunci când a fost indusă diferențierea osteoclastelor. Cu toate acestea, modul în care are loc această relocare și ce face Cpeb4 exact în cadrul acestor structuri nucleare rămâne încă un mister.

Acum, într-un studiu recent publicat în Journal of Cellular Physiology la 29 ianuarie 2024, Prof. Hayata și Domnul Yasuhiro Arasaki de la TUS a abordat aceste lacune de cunoștințe. Motivați de procesul complex și complex de diferențiere a osteoclastelor, ei au căutat să înțeleagă mai bine cum este implicat „ciclul de viață” al ARNm, adică metabolismul ARNm.

În primul rând, cercetătorii au introdus modificări strategice la Cpeb4. proteine ​​și a efectuat o serie de experimente în culturi celulare. Ei au descoperit că localizarea Cpbe4 în corpurile nucleare menționate mai sus a avut loc datorită capacității sale de a se lega de moleculele de ARN.

După aceea, căutând să înțeleagă rolul Cpeb4 în nucleu, cercetătorii au demonstrat că Cpeb4 co- localizate cu anumiți factori de splicing ARNm. Aceste proteine ​​sunt implicate în procesul de splicing ARNm, care este o etapă cheie în metabolismul ARNm. Mai simplu spus, permite unei celule să producă diverse molecule mature de ARNm (și eventual proteine) dintr-o singură genă.

Prin secvențierea ARN și analiza genelor în celulele epuizate de Cpeb4, ei au descoperit că Cpeb4 modifică expresia gene multiple asociate cu evenimente de splicing în osteoclaste proaspăt diferențiate. În cele din urmă, experimente ulterioare au dezvăluit că Cpeb4 a modificat doar modelele de splicing ale ARNm Id2, o proteină esențială cunoscută că reglează diferențierea și dezvoltarea osteoclastelor.

În general, acest studiu aruncă o lumină importantă asupra mecanismelor care reglează diferențierea osteoclastelor.

„Prin această cercetare, am putut identifica factori importanți implicați în reglarea splicing-ului ARNm în timpul procesului de diferențiere a osteoclastelor și am obținut noi cunoștințe privind controlul splicing-ului ARNm în timpul diferențierii osteoclaste”, comentează prof. Hayata.

În timp ce contribuția Cpeb4 este mai mică decât cea a RANKL, un factor de semnalizare care induce diferențierea osteoclastelor, țintirea Cpeb4 poate avea avantajul de a reduce efectele secundare ale medicamentelor existente ca inhibare prea mare a diferențierii osteoclastelor cu anticorpi inhibitori RANKL ar opri remodelarea osoasa.

Important, rezultatele contribuie la o înțelegere mai detaliată a modului în care sunt întreținute oasele. „Deși am folosit celule de șoarece cultivate în studiul nostru, există, de asemenea, rapoarte de cercetare care arată o corelație între variațiile genei CPEB4 și densitatea osoasă la om”, spune prof. Hayata. „Sperăm că descoperirile noastre vor ajuta la clarificarea relației dintre acestea două în viitorul apropiat.”

Cel mai important, descoperirile prezentului studiu se pot dovedi a fi o piatră de temelie crucială pentru avansarea tehnicilor de diagnosticare și a tratamentelor pentru os. și boli ale articulațiilor. Analiza GWAS a raportat o corelație între polimorfismele unice de nucleotide în intronii regiunii genei CPEB4 și densitatea osoasă estimată. Prin urmare, este posibil ca expresia și activitatea CPEB4 să poată fi utilizate ca criterii de diagnostic.

Cu toate acestea, cercetătorii observă că nu este clar dacă Cpeb4 reglează efectiv metabolismul osos in vivo. Prin urmare, clarificarea bazei moleculare a Cpeb4 în metabolismul osos la șoareci ar ajuta la stabilirea unei abordări terapeutice. În plus, studii recente au raportat că Cpeb4 este exprimat în diferite celule canceroase și contribuie la supraviețuirea celulelor canceroase. În cancer, Cpeb4 contribuie la stabilitatea ARNm, deși poate exista reglarea splicing-ului.

„Descoperirea unei părți din mecanismele prin care Cpeb4 controlează diferențierea osteoclastelor ar putea duce la elucidarea patologiilor, inclusiv osteoporoza și artrita reumatoidă, și în cele din urmă devin fundamentul dezvoltării de noi medicamente terapeutice”, conchide prof. Hayata.

(Fluierul)