_ Ajunge la capăt: Cercetătorii au descoperit că un superglue proteic este crucial pentru repararea daunelor ADN

ADN-ul nostru suferă deteriorări și reparații constante. Cea mai gravă daune se întâmplă atunci când ADN-ul se rupe în două bucăți, cunoscută sub numele de rupere a ADN-ului dublu catenar. Creează două capete de ADN libere care, dacă sunt lăsate nefixate, pot duce la moartea celulei. Cercetătorii de la Centrul de Biotehnologie (BIOTEC) al Universității de Tehnologie din Dresda au răspuns acum la întrebarea de lungă durată despre ce împiedică separarea capetelor ADN-ului rupte.

Echipa a descoperit că proteina PARP1 devine subacvatică. superglue și creează o zonă specială de vindecare care ține capetele libere de ADN împreună și lasă să înceapă repararea ADN-ului. Descoperirea dezvăluie un pas cheie în repararea daunelor ADN, oferind o perspectivă valoroasă pentru tratamentul cancerului. Rezultatele sunt publicate în Cell.

„Modul în care celulele împiedică separarea capetelor de ADN rupte a fost oarecum un mister. Echipa mea a descoperit că acest lucru se datorează unei proteine ​​numite PARP1 despre care se știe de mult timp că este un senzor de deteriorare a ADN-ului”, explică prof. Simon Alberti, liderul grupului de cercetare la Centrul de Biotehnologie (BIOTEC) al Universității de Tehnologie TUD Dresden.

„Moleculele individuale PARP1 detectează ruperea ADN-ului dublu catenar și se conectează. unul cu celălalt pentru a forma ceva care poate fi privit ca o picătură a unui superlipici subacvatic care împiedică separarea celor două capete.Numim acest adeziv un condensat, care este un grup de molecule de proteine ​​și ADN strâns interconectate care sunt izolate de restul. a celulei. Acest adeziv formează o zonă specială de vindecare. Nu numai că menține capetele ADN-ului împreună, ci și lasă proteinele de reparare a ADN-ului să-și facă treaba", adaugă prof. Alberti.

PARP1 este ca primul răspuns la locul unui accident. Sarcina lui este să călătorească de-a lungul ADN-ului și să-l patruleze, căutând constant ADN-ul deteriorat. Odată ce găsește o ruptură cu două catete, sună un semnal de alarmă pentru a chema proteinele de reparare a ADN-ului care se ocupă de daune.

„Am putea identifica exact evenimentele moleculare care stau la baza formării locurilor de reparare a daunelor ADN, dar condensarea PARP1 este doar începutul. După ce se lipește împreună cu ADN-ul, PARP1 devine activ ca enzimă și recrutează o serie de proteine ​​de deteriorare a ADN-ului în aval", explică dr. Nagaraja Chappidi, om de știință din grupul Alberti care a condus multe dintre experimente. .

PARP1 protejează daunele ADN-ului de restul mediului din nucleul celular. Se poate gândi la asta ca fiind primii care au identificat locul accidentului și izolează zona. Acest lucru le permite reparatorilor moleculari să-și facă treaba într-un spațiu sigur și să repare rapid ADN-ul rupt.

„Una dintre aceste proteine ​​de reparare este proteina FUS, despre care se știe de mult timp că este recrutată în locurile de deteriorare a ADN-ului, dar funcția sa acolo a rămas evazivă. Am putea arăta că FUS acționează ca un lubrifiant și înmoaie lipiciul, astfel încât enzimele de reparare să poată intra și să-și facă treaba", adaugă dr. Chappidi.

"Este un exemplu. a comportamentului colectiv al proteinelor care are ca rezultat o funcționalitate de ordin superior. Fiecare proteină își face propria treabă, dar toate trebuie să colaboreze pentru a îndeplini scopul de a detecta și inversa deteriorarea ADN-ului", spune dr. Titus Franzmann, om de știință în cadrul grupului Alberti.

Pentru a identifica mecanismul, grupul a folosit o varietate de metode biochimice și biofizice de ultimă generație. Ei au făcut echipă cu oameni de știință de la Cluster of Excellence Physics of Life de la TU Dresda, Institutul Max Planck de Biologie Moleculară și Celulară din Dresda, Universitatea Heinrich Heine din Düsseldorf și Institutul de Biologie Moleculară al Academiei Bulgare de Științe.

„Am folosit multe tehnici diferite, inclusiv imagistica cu o singură moleculă, pensete optice și biochimie cantitativă”, explică dr. Chappidi. „Cu toate acestea, pasul crucial a fost recrearea scenariului de deteriorare a ADN-ului într-un sistem controlabil fără celule”.

Recrearea locurilor de deteriorare a ADN-ului de jos în sus într-o eprubetă a fost esențială pentru studiu și a permis echipei să obțină perspective mecanice unice asupra reglementării reparării ADN-ului. „Deoarece este pentru prima dată când un astfel de scenariu specific de deteriorare și reparare a ADN-ului a fost recreat în afara celulelor, publicația noastră oferă un protocol detaliat, astfel încât alte grupuri să poată profita de acest nou sistem. Credem că va fi un mare avantaj. pentru comunitatea științifică care studiază deteriorarea ADN-ului”, adaugă dr. Chappidi.

Noul studiu nu arată doar o cronologie pas cu pas a ceea ce se întâmplă după o ruptură a ADN-ului dublu catenar, dar oferă și perspective valoroase. pentru comunitatea de cercetare a cancerului.

„Din cauza rolului său în repararea daunelor ADN, PARP1 este deja o țintă a tratamentelor aprobate pentru cancer. Inhibarea PARP1 ucide selectiv celulele canceroase. Lucrările noastre dezvăluie baza moleculară și fizică a de ce aceste terapii pentru cancer au atât de mult succes. Datele noastre sugerează un model în care tratamentul cancerului ar afecta superglue-ul PARP1, astfel încât acesta să rămână blocat pe ADN.

„În acest fel, ar genera blocaje pentru replicare. mașinăria celulelor canceroase, determinându-le să se sinucidă. Avem nevoie de mai multe cercetări pentru a confirma mecanismul mai detaliat”, conchide prof. Alberti.

(Fluierul)