_ Noi mecanisme pentru clivaj -activarea independentă a gasderminelor dezvăluite

Pirotoza este un tip de moarte celulară programată mediată de familia de proteine ​​gasdermin (GSDM), care joacă roluri importante în apărarea organismului împotriva infecției cu patogeni, eliminarea celulelor anormale sau dăunătoare, și alte procese. GSDM-urile sunt o clasă conservată evolutiv de proteine ​​care formează pori care sunt distribuite pe scară largă între diferite bacterii, ciuperci, nevertebrate și toate vertebratele.

GSDM-urile au de obicei o structură cu două domenii autoinhibată. Clivajul proteolitic pare a fi un mecanism universal pentru activarea tuturor GSDM. Nu se știe dacă există mecanisme de activare, altele decât scindarea proteazei pentru GSDM.

Într-un studiu publicat în Science, cercetătorii conduși de prof. Ding Jingjin de la Institutul de Biofizică al Academiei Chineze de Științe și prof. Shao Feng de la Institutul Național de Științe Biologice au dezvăluit noi mecanisme pentru activarea independentă de scindare a două tipuri de proteine ​​GSDM de la eucariotele inferioare.

Prin o analiză extinsă a omologiei de secvență, cercetătorii au identificat mai întâi o proteină GSDM în baza bazală. metazoan Trichoplax adhaerens (TrichoGSDM) care conține doar un domeniu de formare a porilor. Caracterizarea TrichoGSDM purificată a arătat că această proteină GSDM există în două stări: monomer și homodimer, doar proteina monomerică având capacitatea de a forma pori pe lipozomi.

Analizele structurale și biochimice au relevat că homodimerul legat de disulfură. reprezintă starea autoinhibitoare a TrichoGSDM, care este activată la starea monomerică prin reducerea legăturilor disulfurice, oligomerizarea suplimentară și formarea de pori pe membrana celulară pentru a induce moartea celulei asemănătoare piroptozei. Acest mecanism nou de activare, descoperit în TrichoGSDM, este primul de acest fel din întreaga familie GSDM.

În plus, cercetătorii s-au concentrat pe un alt tip de proteină GSDM care formează doar domeniul de pori, numită RCD-1. , care a fost nou identificat în ciuperca filamentoasă Neurospora crassa. RCD-1 conține două proteine ​​omoloage, RCD-1-1 și RCD-1-2 în tulpini diferite, care guvernează moartea celulelor fungice indusă de alorecunoaștere.

Ei au descoperit că proteinele RCD-1 legate de membrană există în o stare de repaus inactiv atunci când este lăsat singur. Cu toate acestea, atunci când diferite tulpini sunt supuse fuziunii celulare, cele două proteine ​​RCD-1 se întâlnesc și se adună într-un heterodimer prin recunoaștere intermoleculară specifică, formând în continuare pori heterooligomeri pe membrana celulară pentru a executa moartea celulară asemănătoare piroptozei.

În acest studiu, TrichoGSDM și RCD-1 reprezintă două tipuri de GSDM care formează doar domeniul de pori derivate din eucariote simple și vechi care utilizează mecanisme distincte de activare independente de clivaj.

TrichoGSDM este un autoinhibat legat de disulfură. dimer și este activat prin reducerea disulfurilor, sugerând o funcție de răspuns redox. Activitatea de formare a porilor în RCD-1 este stimulată de heterorecunoașterea dintre RCD-1-1 și RCD-1-2 de la tulpini fungice incomparabile genetic, care stă la baza morții celulare induse de alorecunoaștere la N. crassa.

Diversele mecanisme de activare sugerează că proteinele GSDM pot răspunde la o gamă largă de semnale fiziologice și pot participa la mai multe procese biologice. În plus, aceste proteine ​​GSDM care formează doar domeniul de pori au potențialul de a fi dezvoltate ca instrumente noi pentru a induce moartea celulară independent de clivajul proteazei, facilitând cercetarea fundamentală și translațională legată de piroptoză.

(Fluierul)