_ Chimiștii introduc un nou catalizat cu cupru Strategia de activare a C-H

Inspirați de ceea ce pot face enzimele hepatice umane, chimiștii Scripps Research au dezvoltat un nou set de reacții de sinteză organică catalizate cu cupru pentru construirea și modificarea produselor farmaceutice și a altor molecule. Se așteaptă că noile reacții vor fi utilizate pe scară largă în descoperirea și optimizarea medicamentelor, precum și în alte industrii bazate pe chimie.

În studiul lor, publicat în Nature, chimiștii au arătat că noile lor metode pot fi utilizate pentru a efectua două modificări – numite dehidrogenări și lactonizări – pe o clasă largă de compuși inițiali ieftini. Reacțiile necesită doar un catalizator simplu pe bază de cupru, în timp ce reacțiile înrudite necesită, de obicei, metode mult mai greoaie și mai costisitoare - deși acest tip specific de reacție era anterior inaccesibil prin orice metodă de sinteză organică.

„Acest nou doi- abordarea modului ar putea fi deosebit de utilă pentru modificările și diversificarea în faza ulterioară a produselor naturale și a moleculelor de medicamente”, spune autorul principal al studiului, Jin-Quan Yu, Ph.D., profesor de chimie Frank și Bertha Hupp și Catedra de chimie Bristol Myers Squibb. la Scripps Research.

Primii autori ai studiului au fost asociatul de cercetare postdoctoral Shupeng Zhou, Ph.D. și doctorand Annabel Zhang, Ph.D., ambii din laboratorul Yu în timpul studiului.

Scopul inițial al cercetării a fost de a găsi o metodă nouă și mai bună pentru ceea ce chimiștii numesc activarea carbon-hidrogen (CH), în care un atom de hidrogen de pe coloana vertebrală de carbon a unui compus organic este detașat și înlocuit cu altceva. — un instrument valoros pentru sinteza medicamentelor.

În acest caz, laboratorul Yu – care are o istorie de inovații în chimia activării CH – a căutat o modalitate mai bună de a face activări CH care înlocuiesc hidrogenul cu un atom de oxigen . Aceasta este o transformare obișnuită în construirea sau modificarea moleculelor active biologic, deși chimiștii nu au avut metode de laborator pentru a face acest lucru, care să fie atât de simple, directe și larg utile pe cât și-ar dori.

Yu și ai lui. Echipa a căutat inspirație în natură, în special la enzimele citocromului P450, care se găsesc în majoritatea organismelor vii și ajută la curățarea moleculelor potențial toxice din ficatul uman. Enzimele citocromului P450 efectuează reacții oxigen-pentru-hidrogen foarte eficient.

Unele dintre aceste enzime au capacitatea suplimentară de a cataliza un proces diferit de îndepărtare a hidrogenului numit dehidrogenare, care poate fi folosit pentru a îndepărta hidrogenul din doi atomi de carbon simultan. , permițând altor atomi – sau grupuri de atomi – să le înlocuiască. Chimiștii și-au propus obiectivul ambițios de a găsi o metodă generală de sinteză organică pentru a face fie reacția de oxigenare, fie de dehidrogenare, așa cum fac aceste enzime „bimodale” versatile în celulele vii.

După luni de experimentare, echipa lui Yu a descoperit că, prin transformări chimice similare cu cele efectuate de enzimele bimodale ale citocromului P450, ar putea produce în mod eficient compuși numiți amide primare nesaturate - o clasă care include multe molecule de medicamente - prin dehidrogenarea compușilor inițiali ieftini numiți metoxiamide. Pentru catalizator, aveau nevoie doar de fluorură de cupru – de asemenea, ieftină și ușor de utilizat.

Pe măsură ce chimiștii explorau amploarea noii lor metode de dehidrogenare folosind diferiți compuși de pornire specifici, au observat urme ale unui tip de moleculă. numită lactonă, indicând că a avut loc o reacție de oxigenare. În cele din urmă, au fost capabili să determine condițiile de reacție care au favorizat această oxigenare sau „lactonizare” față de dehidrogenare. Cu alte cuvinte, la fel ca enzimele bimodale care i-au inspirat, ei au putut controla dacă abordarea lor ducea pe o cale de reacție sau pe alta.

Echipa a demonstrat versatilitatea remarcabilă a acestui set de reacții utilizându-l pentru a modifica — prin dehidrogenare sau lactonizare, sau ambele — o mare varietate de compuși inițiali, inclusiv medicamentul neurologic acid valproic și scăderea colesterolului. medicamentul gemfibrozil. (Modificările moleculelor complexe existente pentru a crea variante potențial mai bune sunt o tehnică obișnuită de descoperire și optimizare a medicamentelor.)

Yu și grupul său dezvoltă în prezent o abordare similară pentru fabricarea și modificarea compușilor legați de lactonă și amidă numită lactame, care includ unele antibiotice.

„Am avut deja mult interes pentru această nouă abordare din partea chimiștilor din industria farmaceutică”, spune Yu.

„Dehidrogenarea catalizată de cupru sau lactonizarea legăturilor C(sp3)−H” a fost co-autor de Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang și Jin-Quan Yu.

(Fluierul)