16:00 2022-07-06
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cum simte corpul un aminoacid esențial
_ Cum organismul simte un aminoacid esențial
O nouă lucrare de la cercetătorii Institutului Whitehead dezvăluie modul în care șoarecii simt un aminoacid esențial numit leucină, pe care mulți oameni îl obțin din consumul de pește, ouă sau nuci. În continuare, munca ar putea informa cercetarea în crearea de medicamente care vizează anumite părți ale unei căi cheie metabolice și de reglare a creșterii numită calea mTOR pentru a trata unele tipuri de cancer sau alte boli metabolice.
Leucina este necesară pentru a construi și repararea mușchilor din organism; dacă organismul nu poate accesa acest aminoacid din alimente, cel mai bun mod de acțiune este de a opri metabolismul în anumite țesuturi până când resursa este restaurată. De aceea, detectarea leucinei este importantă – dacă metabolismul animalului continuă să funcționeze ca de obicei fără leucină, cercetătorii au descoperit că animalul se va canibaliza, epuizând depozitele de grăsime și mușchi.
Fostul cercetător al Institutului Whitehead, Andrew Cangelosi, a condus studiul. studiază în timp ce își termina doctoratul. în laboratorul fostului membru al Institutului Whitehead David Sabatini. „Oamenii știu de multă vreme că aminoacizii reglează foarte puternic calea mTOR, dar când am început în laborator, era o cutie neagră mare – abia începeam să înțelegem ce fac ei și cum se întâmplă asta.” A spus Cangelosi.
În ultimii 15 ani, cercetătorii – de la Whitehead Institute și din alte părți – au dezbătut unele dintre mecanismele modului în care aminoacizii afectează calea. „Una dintre marile descoperiri care a venit din aceasta a fost că calea îi pasă de aminoacizi foarte specifici”, a spus Cangelosi. Există 20 de aminoacizi folosiți de celulele mamiferelor pentru a crea proteine, iar o mână dintre aceștia, inclusiv leucina, au un efect mult mai puternic asupra căii mTOR decât alți aminoacizi.
Într-o lucrare din 2014, cercetătorii de la Whitehead Institute a descoperit că o familie de proteine numite Sestrins au fost responsabile pentru comunicarea prezenței leucinei către calea mTOR, în special mTORC1, complexul de detectare a nutrienților. (Proteina mTOR este o componentă esențială în două complexe proteice diferite, mTORC1 și mTORC2, care joacă roluri diferite în organism. mTORC1, este sensibil la nutrienți și controlează sinteza proteinelor și creșterea celulelor ca răspuns, în timp ce mTORC2 este implicat în semnalizarea celulară și reglarea metabolică.) În celulele de cultură, Sestrin1 și Sestrin2 inhibă semnalizarea mTORC1 prin interacțiunea cu și suprimarea unui complex proteic numit GATOR2. Când GATOR2 este suprimat, calea mTOR nu poate rămâne activă.
Această cercetare a avut loc în cultura de celule, totuși, așa că au rămas întrebări cu privire la modul în care acest mecanism se desfășoară la șoarecii vii. „Studiul unei populații de celule omogene într-o farfurie este foarte diferit de la un animal”, a spus el. „Am vrut cu adevărat să înțelegem ce au însemnat rezultatele din cultura celulară pentru ceea ce face leucina în organism.”
Cangelosi și-a petrecut anii de absolvire dezvoltând modele de șoarece fără Sestrin pentru a testa dacă proteinele joacă la fel. rol în modelele animale că se aflau într-un fel de mâncare. Apoi a hrănit acești șoareci, precum și șoarecii de control, o dietă complet lipsită de leucină. Atunci când șoarecii normali au fost privați de leucină, au fost capabili să compenseze prin oprirea căii mTOR și încetinirea/oprirea metabolismului. Dar când șoarecii fără Sestrin (și, prin urmare, capacitatea de a simți leucina) au fost hrăniți cu o dietă fără leucină, au pierdut drastic grăsimea și masa musculară.
Ca și în cultura celulară, calea de detectare a leucinei depindea de complexul proteic GATOR2 și a fost specific mTORC1 (nu mTORC2). O nouă perspectivă a modelelor animale a fost că detectarea leucinei a fost concentrată în anumite zone ale ficatului. Aceste zone, numite lobuli hepatici, sunt aranjamente hexagonale de celule care direcționează sângele bogat în nutrienți din intestin prin sistemul de filtrare al ficatului și în circulația organismului.
„Ficatul vede în esență orice mănânci înainte de restul corpului tău”, a spus Cangelosi. „Acţionează ca un fel de poartă de intrare a nutrienţilor în organism, iar diferitele celule din ficat au proprietăţi diferite în funcţie de aranjamentul lor. Se pare cu siguranţă că organismul foloseşte Sestrins pentru a face calea mTOR sensibilă sau nu la leucină, în funcţie de unde trebuie sau nu.”
Perspectiva conform căreia, chiar și în ficat, nu toate celulele răspund în același mod la prezența sau absența leucinei sugerează o viziune mai complexă a acestui proces metabolic, a spus Cangelosi. „Acest lucru indică un mod foarte nou în care întreaga cale funcționează în organism – că este conectată diferit în contexte diferite în diferite setari, astfel încât funcția metabolică celulară poate fi dictată de mediul specific al celulei sau țesutului.”< /p>
Deși unele medicamente sunt concepute pentru a induce pierderea de grăsime, Cangelosi a subliniat că pierderea de grăsime observată la șoarecii insensibili la leucină nu este sănătoasă. „Nu cred că ar putea fi considerat benefic”, a spus el. „Calea mTOR este un proces de conservare a nutrienților care este important, iar șoarecii au pierdut, de asemenea, multă masă musculară. Aceasta nu este o reprogramare metabolică sănătoasă – a fost un răspuns destul de prost pentru șoareci.”
Cercetarea lui Cangelosi ar putea informa terapiile în alte moduri, totuși. Înțelegerea modului în care procesele legate de mTOR se desfășoară diferit în diferite tipuri de celule ar putea duce în cele din urmă la terapii pentru unele tipuri de cancer și alte boli care afectează metabolismul celular. În prezent, medicamentele care vizează mTOR - în special cele bazate pe medicamentul imunosupresor rapamicin - se blochează adesea în studiile clinice din cauza lipsei de specificitate.
„Când [medicamentele care vizează mTOR] sunt administrate oamenilor, problema apare întotdeauna. până la modul în care, în general, opresc tot ceea ce face mTOR”, a spus Cangelosi. „Dacă avem o mai bună înțelegere a modului în care putem viza în mod specific complexe mTOR distincte - și, aceasta poate fi o șansă lungă, dar dacă putem identifica modalități de țintire în anumite regiuni ale corpului, chiar și anumite celule ale corpului - acestea sunt importante pentru boala sau patologia dată pe care încercăm să o tratam, acestea ar fi esențiale pentru a scăpa de efectele secundare negative care au limitat acest lucru în clinică de atâta timp.”
Cercetarea a fost publicat în Science.
Comentarii:
Adauga Comentariu