14:39 2022-05-25
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Noul mecanism mediat de macrofage promovează metastaza peritoneală a cancerului ovarian
_ Noul mecanism mediat de macrofage promovează metastaza peritoneală a cancerului ovarian
O echipă de cercetare de la Școala de Științe Biologice, Universitatea din Hong Kong (HKU), a dezvăluit noi interacțiuni celulare și moleculare între celulele canceroase și macrofagele asociate tumorilor care promovează metastaza peritoneală a cancerului ovarian. Aceste descoperiri oferă perspective importante asupra strategiei terapeutice a cancerului ovarian și sunt acum publicate în Advanced Science, un jurnal interdisciplinar cu acces deschis.
Cancerul ovarian este principala cauză de deces în rândul tuturor cancerelor ginecologice. Peste 70% dintre pacienți sunt diagnosticați într-un stadiu avansat cu boli metastatice. Metastaza peritoneală este foarte dificil de tratat din cauza eterogenității tumorii și a interacțiunilor dinamice ale celulelor canceroase cu micromediul tumoral. Lipsa modelelor experimentale adecvate a reprezentat un obstacol semnificativ în studiul mecanismelor celulare și moleculare ale acestui proces critic, iar interacțiunile distincte dintre diferitele subclone de celule canceroase și micromediul tumoral sunt în mare parte necunoscute folosind măsurarea în vrac tradițională.
Constatări cheie: În celulele canceroase ovariane metastatice, semnalizarea Wnt/b-catenină reglează expresia metaderinei, care comunică cu macrofagele prin CEACAM1, un antigen carcinoembrionar exprimat de macrofage, sugerând că blocarea comunicării macrofag-tumora (prin inhibarea fie a metaderinei, fie a CEACAM1). ) ar putea reduce foarte mult metastaza peritoneală.
Pe baza eterogenității tumorii, echipa de cercetare a stabilit anterior un model izogen care imită metastaza spontană a cancerului ovarian. Folosind acest model, a fost găsită o reglare în sus a semnalizării Wnt/b-cateninei în celulele metastatice prin profilarea genelor și analize bioinformatice. Se știe că semnalizarea Wnt/b-catenină joacă roluri esențiale în dezvoltarea embrionară, homeostazia țesuturilor și dezvoltarea cancerului, deoarece reglarea sa crește expresia oncogenei și facilitează metastaza cancerului.
Macrofagele joacă un rol cheie atât în cel înnăscut, cât și în cel adaptativ. imunitate pentru a orchestra răspunsurile imune concertate și sunt cele mai abundente celule imune din micromediul tumorii cancerului ovarian. Observarea comportamentelor celulare folosind microscopia time-lapse cu o singură celulă dezvăluie că, în prezența macrofagelor, un subset de celule metastatice prezintă avantajul selectiv de a deveni poliploidie, un fenotip care dublează genomi întregi, ar putea promova agresivitatea tumorii și rezistența terapeutică. Pe de altă parte, celulele metastatice polarizează macrofagele la un fenotip asociat tumorii care întărește fenotipul poliploid. Alte analize moleculare sugerează că semnalizarea b-cateninei reglează în creștere metaderina de suprafață a celulei canceroase, care comunică prin CEACAM1 exprimată de macrofage.
Relevanța clinică a acestor descoperiri științifice a fost validată în continuare prin xenogrefe tumorale la șoareci și probele clinice ale pacienților. . Blocarea comunicațiilor macrofage-tumoare prin inhibarea metaderinei sau CEACAM1 a redus foarte mult metastaza peritoneală la modelele de șoarece umanizați care au celule imune umane. Deoarece metadherina și CEACAM1 sunt accesibile pe suprafața exterioară a celulelor, ele reprezintă candidați foarte potriviți pentru urmărirea celulelor tumorale și țintirea clinică.
Echipa a făcut o descoperire cheie a unui mecanism potențial de conducere pentru poliploidia celulelor canceroase și instabilitate genomică, care este inițiată prin interacțiunea directă cu macrofagele. Direcționarea componentelor cascadei moleculare identificate în studiu are un potențial terapeutic mare de a perturba poliploidizarea subclonelor canceroase care conduc la metastaze.
„Descoperirile noastre sunt intrigante, deoarece puțini factori care reglează poliploidia cancerului au fost identificați până în prezent și am furnizat, de asemenea, o justificare mecanică pentru țintirea b-cateninei sau a moleculelor sale de semnalizare din aval pentru a scădea diseminarea peritoneală asociată cu deficite. prognostic”, a declarat profesorul Alice Wong, director (interimar) al Școlii de Științe Biologice, care a condus cercetarea. Echipa intenționează să exploreze mai detaliat mecanismele de semnalizare care conduc poliploidia în celulele metastatice, deoarece acest lucru ar îmbunătăți considerabil înțelegerea bolii instabile genomic.
Comentarii:
Adauga Comentariu