_ Oamenii de știință descoperă un mecanism cheie de control al calității în replicarea ADN-ului

Când celulele din corpul uman se divid, trebuie mai întâi să facă copii exacte ale ADN-ului lor. Exercițiul de replicare a ADN-ului este unul dintre cele mai importante procese din toate organismele vii și este plin de riscuri de mutație, care poate duce la moartea celulelor sau la cancer.

Acum, într-o descoperire marcantă, biologii de la Perelman Școala de Medicină de la Universitatea din Pennsylvania și de la Universitatea din Leeds au identificat o „mașină” cu mai multe proteine ​​în celule care ajută la guvernarea întreruperii sau opririi replicării ADN-ului pentru a asigura progresul său fără probleme.

Descoperirea , publicat în Cell, face progrese în înțelegerea replicării ADN-ului, ajută la explicarea unui set surprinzător de boli genetice și ar putea informa dezvoltarea viitoarelor tratamente pentru tulburările neurologice și de dezvoltare.

„Am găsit ceea ce pare să fie să fie un mecanism critic de control al calității în celule”, a spus autorul corespondent principal Roger Greenberg MD, Ph.D., J. Samuel Staub, MD Profesor în departamentul de Biologie a Cancerului, director al Centrului Penn pentru Integritatea Genomului, și director al științei de bază la Centrul Basser pentru BRCA de la Penn Medicine.

„Trilioane de celule din corpul nostru se divid în fiecare zi, iar acest lucru necesită replicarea precisă a genomului nostru. Lucrarea noastră descrie un nou mecanism care reglează stabilitatea proteinelor în replicarea ADN-ului. Acum știm puțin mai multe despre un pas important în acest proces biologic complex.”

Procesul de replicare a ADN-ului este realizat de multiple complexe de proteine ​​cu funcții foarte specializate, inclusiv derularea ADN-ului și copierea două fire de ADN desfășurate. Procesul este asemănător unei linii de asamblare din fabrică în care bile formate din șiruri masive și mototolite de date sunt desfăcute, permițând tăierea și copierea unor piese specifice. Biologii știu multe despre cum începe și decurge acest proces, dar cunoașteți mai puține despre cum este oprită sau întreruptă.

Studiile anterioare au identificat proteine ​​care opresc replicarea de-a lungul unei catene de ADN - „catena principală” - prin inducerea dezasamblarii și reciclării componentelor de replicare a ADN-ului pe aceasta. Modul în care este oprită replicarea pe cealaltă catenă – „catena întârziată” – a fost un mister.

În studiu, cercetătorii au folosit microscopia crio-electronică, analize de mutații bazate pe CRISPR și alte tehnologii avansate. tehnici de identificare a unui complex proteic care are un rol central de oprire a replicării pentru catena întârziată.

Ei au arătat că această mașină cu patru proteine, pe care o numesc 55LCC, se leagă de ADN și de complexul său de replicare asociat. Alimentat de două enzime asemănătoare motoare numite ATPaze, 55LCC pare să desfășoare complexul de replicare pliat strâns, permițându-i să fie tăiat de enzimele de tăiere a proteinelor și îndepărtat.

Experimentele au sugerat că această oprire sau pauză. funcția 55LCC este crucială pentru progresia lină a replicării ADN-ului. Când 55LCC este absent, cercetătorii au descoperit, replicarea este probabil să se blocheze, iar celulele afectate încetează să se mai divizeze.

„În cele din urmă, vedem schimbări masive ale stabilității genomului în aceste celule, deoarece cromozomii lor nu se segregă în mod corespunzător în timpul diviziunea celulară”, a spus Greenberg.

Cercetătorii bănuiesc că 55LCC poate fi implicat nu doar în reglarea procesului de replicare a ADN-ului asociat cu diviziunea celulară, ci și atunci când leziunile care dăunează ADN blochează replicarea.

Mutațiile moștenite ale enzimelor care ajută la formarea 55LCC sunt cunoscute a fi asociate cu sindroamele copilăriei care implică pierderea auzului, tulburări cognitive și de mișcare și epilepsie. Oamenii de știință au arătat în experimentele lor că aceste mutații care cauzează boli tind să reducă stabilitatea structurală a 55LCC sau să afecteze interacțiunile sale cu alte proteine.

„Sperăm că această lucrare marchează începutul unei înțelegeri mai profunde a acestor sindroame severe de neurodezvoltare”, a spus Greenberg. „În cele din urmă, implicațiile acestei descoperiri ar putea fi mult mai largi. Ar putea duce la modalități de a atenua problemele clinice asociate cu sindroamele care decurg din disfuncția 55LCC, care includ epilepsia, pierderea auzului, retardul mental și insuficiența măduvei osoase.”

55LCC se poate dovedi, de asemenea, a fi un instrument mai general pentru reciclarea proteinelor - un alt proces esențial pentru sănătatea celulelor. Greenberg și echipa sa continuă să studieze modul în care funcționează și este reglementat 55LCC, inclusiv înțelegerea semnalului precis care îi spune lui 55LCC să devină activ și să înceapă să dezvolte un complex de replicare a ADN-ului.

(Fluierul)