_ Ce face un agent patogen rezistentă la antibiotice?

Rezistența antimicrobiană este o poveste a pieselor și a jucătorilor în mișcare constantă. Cu fiecare antibiotic sau medicament antimicrobian nou sau modificat, agenții patogeni vizați încep dansul evolutiv al dobândirii rezistenței, determinând cercetătorii să dezvolte în mod constant soluții alternative sau clase complet noi de medicamente.

Înțelegerea mecanismelor de bază ale rezistenței antimicrobiene dobândite este critic pentru luptă, un caz de cunoaștere a dușmanului cuiva. Într-o nouă lucrare publicată în npj Antimicrobials and Resistance, cercetătorii de la Sanford Burnham Prebys, în colaborare cu Roche Pharma Research and Early Development, descriu modul în care doi agenți patogeni noti — Escherichia coli și Acinetobacter baumannii — folosesc instrumente distinct diferite pentru a preveni un atac de antibiotice.

„Această lucrare a fost concepută ca un studiu comparativ al mecanismelor și dinamicii dobândirii rezistenței pentru două medicamente și două bug-uri”, a spus autorul principal Andrei L. Osterman, Ph.D., la Sanford Burnham Prebys.

"Compararea peisajelor mutaționale declanșate de același medicament în două bug-uri distincte ne permite să deducem atât traiectorii evolutive comune, cât și unice către rezistență. O comparație a două medicamente în același bug dezvăluie caracteristici mecanice comune și unice ale fundamentale și importanță translațională, de la descoperirea medicamentelor până la optimizarea rațională a regimurilor de tratament.”

Ambele agenți patogeni studiați sunt bacterii gram-negative cu caracteristici comune, dar și diferențe notabile.

În cea mai mare parte, E. .coli este o bacterie care se găsește în mod obișnuit în intestinele oamenilor și animalelor, unde se află fără efecte negative. Cu toate acestea, unele tulpini provoacă daune, de la suferință gastroenterologică ușoară până la infecții ale tractului urinar, boli respiratorii și pneumonie.

Acinetobacter baumannii este mai problematică, în special în mediile clinice unde poate provoca infecții severe, unele pune viața în pericol.

Ambele bacterii au dezvoltat rezistență la majoritatea tratamentelor cu antibiotice actuale.

În lucrarea lor, Osterman și colegii au combinat evoluția experimentală într-un dispozitiv de cultură continuă (morbidostat) cu întreg genomul secvențierea culturilor în evoluție pentru a urmări modul în care E. coli și A. baumannii au dobândit rezistență la medicamente împotriva unei perechi de antibiotice care inhibă ADN giraza, o enzimă esențială în bacterii.

Inhibarea enzimei perturbă sinteza ADN-ului și, ulterior, determină moartea bacteriilor. Un antibiotic — ciprofloxacina — este în uz clinic activ din 1987; celălalt – GP6 – este experimental.

Cercetătorii au descoperit că bacteriile patogene cu rezistență dobândită la ciprofloxacină au rămas susceptibile la un tratament antimicrobian eficient cu medicamentul GP6. Cu toate acestea, contrariul nu a fost adevărat: evoluția rezistenței la GP6 a declanșat și rezistența la ciprofloxacină.

Aceste descoperiri au subliniat că E. coli și A. baumannii folosesc mecanisme comune și unice pentru a dobândi rezistență la aceste două tipuri. de medicamente.

„Bacteriile dobândesc rezistență ca urmare a unor evenimente mutaționale aleatorii care au loc în replicarea ADN-ului ca „greșeli de tipar” necorectate”, a spus Osterman. „Acestea apar spontan într-o mână de variante/tulpini rezistente la medicamente din milioane de mutații neutre) sub presiune selectivă”. (Un godzillion este un termen descriptiv, nu o unitate de măsură precisă. Se referă la un număr de dimensiuni enorme. În acest caz, un număr variind între 108 și 109 mutații neutre.)

Aceste mutații dăunătoare pot sta la baza mai multe tipuri de mecanisme de rezistență, inclusiv modificarea țintelor proteice ale unui anumit medicament, capacitatea celulelor bacteriene de a expulza compuși (medicamente) înainte ca acestea să provoace vătămări (eflux) și enzime bacteriene speciale care inactivează compușii activi ai medicamentului.

Osterman a spus că lucrarea face progrese către dezvoltarea „profilurilor de rezistență” ale medicamentelor antimicrobiene consacrate și noi, care ar ajuta la stabilirea „limitelor pentru un posibil tratament combinat, inclusiv tulpini rezistente la mai multe medicamente relevante clinic. Cunoștințele noastre dobândite oferă orientări cruciale pentru toate aceste activități de translație.”

Descoperirile nu se limitează la E. coli și A. baumannii. Ei au potențialul de a prezice cel puțin parțial factorii de rezistență la alte specii strâns înrudite care prezintă riscuri semnificative pentru sănătate, inclusiv Pseudomonas, Salmonella și Klebsiella spp., toți agenți patogeni bacterieni greu de tratat, legați de infecții grave și uneori mortale.

(Fluierul)