_ Accelerarea descoperirii medicamentelor cu modele generative de difuzie

Odată cu lansarea unor platforme precum DALL-E 2 și Midjourney, modelele generative de difuzie au atins popularitate generală, datorită capacității lor de a genera o serie de absurde, uluitoare și adesea demne de meme imagini din mesaje text precum „ursuleții de pluș care lucrează la noi cercetări AI pe Lună în anii 1980.”

Dar o echipă de cercetători de la Clinica Abdul Latif Jameel de la MIT pentru învățare automată din Health (Clinica Jameel) crede că ar putea exista mai multe modele generatoare de difuzie decât doar crearea de imagini suprareale — acestea ar putea accelera dezvoltarea de noi medicamente și ar putea reduce probabilitatea apariției efectelor secundare adverse.

O lucrare care introduce această nouă moleculară. modelul de andocare, numit DiffDock, va fi prezentat la cea de-a 11-a Conferință Internațională privind Reprezentările învățării. Abordarea unică a modelului de proiectare computerizată a medicamentelor este o schimbare de paradigmă față de instrumentele actuale de ultimă generație pe care le folosesc majoritatea companiilor farmaceutice, prezentând o oportunitate majoră pentru o revizuire a conductei tradiționale de dezvoltare a medicamentelor.

Medicamente. de obicei funcționează prin interacțiunea cu proteinele care alcătuiesc corpul nostru sau proteinele bacteriilor și virușilor. Andocarea moleculară a fost dezvoltată pentru a obține o perspectivă asupra acestor interacțiuni prin prezicerea coordonatelor atomice 3D cu care un ligand (adică, moleculă de medicament) și o proteină s-ar putea lega împreună.

În timp ce andocarea moleculară a condus la identificarea cu succes a medicamentelor care acum tratează HIV și cancerul, fiecare medicament având în medie un deceniu de timp de dezvoltare și 90% dintre candidații la medicamente eșuând studii clinice costisitoare (majoritatea studiilor estimează costurile medii de dezvoltare a medicamentelor la aproximativ 1 miliard USD până la peste 2 miliarde USD per medicament), nu este de mirare. că cercetătorii caută modalități mai rapide și mai eficiente de a verifica potențialele molecule de medicament.

În prezent, majoritatea instrumentelor de andocare moleculară utilizate pentru proiectarea medicamentelor în siliciu au o abordare de „eșantionare și punctare”, căutând un ligand „poza” care se potrivește cel mai bine cu buzunarul de proteine. Acest proces consumatoare de timp evaluează un număr mare de poziții diferite, apoi le punctează în funcție de cât de bine se leagă ligandul de proteină.

În soluțiile anterioare de învățare profundă, andocarea moleculară este tratată ca o problemă de regresie. Cu alte cuvinte, „presupune că aveți o singură țintă pentru care încercați să o optimizați și că există un singur răspuns corect”, spune Gabriele Corso, coautor și doctorat MIT în anul II. student în inginerie electrică și informatică, care este afiliat al MIT Computer Sciences and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL).

„Cu modelarea generativă, presupuneți că există o distribuție a posibilelor răspunsuri — acest lucru este esențial în prezența incertitudinii.”

„În loc de o singură predicție ca înainte, acum permiteți prezicerea mai multor poziții, fiecare cu o probabilitate diferită”, adaugă Hannes Stärk, coautor și primul -an MIT Ph.D. student în inginerie electrică și informatică care este un afiliat al MIT Computer Sciences and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL). Drept urmare, modelul nu trebuie să facă compromisuri în încercarea de a ajunge la o singură concluzie, care poate fi o rețetă pentru eșec.

Pentru a înțelege cum funcționează modelele generative de difuzie, este util să le explicați. bazate pe modele de difuzie generatoare de imagini. Aici, modelele de difuzie adaugă treptat zgomot aleatoriu unei imagini 2D printr-o serie de pași, distrugând datele din imagine până când nu devin altceva decât static granular. O rețea neuronală este apoi antrenată pentru a recupera imaginea originală prin inversarea acestui proces de zgomot. Modelul poate genera apoi date noi pornind de la o configurație aleatorie și eliminând iterativ zgomotul.

În cazul DiffDock, după ce a fost antrenat pe o varietate de poziții de liganzi și proteine, modelul este capabil să identifice cu succes mai multe site-uri de legare pe proteine ​​pe care nu le-a mai întâlnit până acum. În loc să genereze noi date de imagine, generează noi coordonate 3D care ajută ligandul să găsească unghiuri potențiale care i-ar permite să se potrivească în buzunarul de proteine.

Această abordare „blind docking” creează noi oportunități de a profita de AlphaFold 2 (2020), celebrul model AI de pliere a proteinelor DeepMind. De la lansarea inițială a AlphaFold 1 în 2018, a existat o mare entuziasm în comunitatea de cercetare cu privire la potențialul structurilor proteice pliate computațional ale AlphaFold de a ajuta la identificarea noilor mecanisme de acțiune a medicamentelor.

Dar starea de-a- instrumentele de andocare moleculară de ultimă oră nu au demonstrat încă că performanța lor în legarea liganzilor la structurile prezise computațional este mai bună decât șansa aleatoare.

DiffDock nu numai că este semnificativ mai precis decât abordările anterioare ale benchmark-urilor tradiționale de andocare, datorită la capacitatea sa de a raționa la o scară mai mare și implicit de a modela o parte din flexibilitatea proteinei, DiffDock menține performanțe ridicate, chiar dacă alte modele de andocare încep să eșueze.

În scenariul mai realist care implică utilizarea de calculatoare generate. Structuri de proteine ​​nelegate, DiffDock plasează 22 la sută din predicțiile sale în 2 angstromi (în general considerate a fi pragul pentru o poziție precisă, 1Å corespunde uneia peste 10 miliarde de metri), mai mult decât dublul celorlalte modele de andocare abia planând peste 10 la sută pentru unele și scăzând cu până la 1,7 la sută.

Aceste îmbunătățiri creează un nou peisaj de oportunități pentru cercetarea biologică și descoperirea de medicamente. De exemplu, multe medicamente sunt găsite printr-un proces cunoscut sub numele de screening fenotipic, în care cercetătorii observă efectele unui anumit medicament asupra unei boli fără a ști asupra proteinelor asupra cărora acționează medicamentul.

Descoperirea mecanismului de acțiune a medicamentului este atunci esențial pentru înțelegerea modului în care medicamentul poate fi îmbunătățit și a potențialelor efecte secundare ale acestuia. Acest proces, cunoscut sub numele de „screening invers”, poate fi extrem de provocator și costisitor, dar o combinație de tehnici de pliere a proteinelor și DiffDock poate permite efectuarea unei mari părți a procesului in silico, permițând identificarea potențialelor efecte secundare „în afara țintă”. mai devreme, înainte de a avea loc studiile clinice.

„DiffDock face identificarea țintei medicamentului mult mai posibilă. Înainte, trebuia să facă experimente laborioase și costisitoare (de luni până la ani) cu fiecare proteină pentru a defini docking-ul medicamentului. Dar acum, se pot analiza multe proteine ​​și se pot face triajul practic într-o zi”, spune Tim Peterson, profesor asistent la Universitatea din Washington St. Louis School of Medicine. Peterson a folosit DiffDock pentru a caracteriza mecanismul de acțiune al unui candidat nou medicament care tratează bolile legate de îmbătrânire într-o lucrare recentă.

„Există un aspect foarte „destinul iubește ironia” pe care legea lui Eroom-aceasta descoperire a medicamentului îl ia mai mult și costă mai mulți bani în fiecare an – este rezolvată prin legea omonimă a lui Moore – că computerele devin mai rapide și mai ieftine în fiecare an – folosind instrumente precum DiffDock.”

Descoperirile sunt publicate pe serverul de preprintare arXiv.

Această poveste este republicată datorită MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site popular care acoperă știri despre cercetare, inovare și predare MIT.

(Fluierul)