23:59
Comentarii Adauga Comentariu

STUDIU - Jackson State University:"Nașterea Prematură, Vaccinarea și Tulburările Neurodezvoltării: un studiu transversal al copiilor vaccinați și nevaccinați de 6-12 ani din Statele Unite"

Abrevieri:

ADHD: Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție;

ASD: Tulburarea spectrului de autism;

AOM: otita media acută;

CDC: Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor;

CI: Interval de încredere;

NDD: tulburări de neurodezvoltare; definit ca dizabilități de învățare, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție și / sau tulburări de spectru de autism.

NHERI: Institutul Național de Cercetare pentru Educația Acasă;

SAU: Rata de cotă;

PCV-7: Vaccinul conjugat pneumococic-7;

VAERS: Sistem de raportare a evenimentelor adverse pentru vaccinuri.




Nașterea Prematură, vaccinarea și tulburări neurodezvoltării: un studiu transversal al copiilor vaccinați și nevaccinați de 6-12 ani

Anthony R Mawson

Profesor, Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, Școala de Sănătate Publică, Universitatea de Stat din Jackson, 350 West West Woodrow Wilson Avenue, Jackson, Mississippi 39213, SUA

E-mail: bhuvaneswari.bibleraaj@uhsm.nhs.uk

Azad Bhuiyan

Profesor asociat, Scoala de Sanatate Publica, Jackson State University, Jackson, MS 39213, SUA

Binu Jacob

Profesor asociat, Departamentul de Epidemiologie și Biostatistică, Școala de Sănătate Publică, Jackson State University, Jackson, MS 39213, SUA Brian D Ray

Președinte, Institutul Național de Cercetare în Educație în Domiciliu (NHERI), P.O. Caseta 13939, Salem, OR 97309; Statele Unite ale Americii

DOI: 10.15761 / JTS.1000187

Abstract

Aproximativ între 8% şi 27% dintre sugarii născuți prematuri dezvoltă simptome de tulburări de spectru de autism, dar cauzele nu sunt bine înțelese. Copiii prematuri primesc aceleași doze de vaccinuri recomandate și sunt în aceeași schemă de vaccinare ca şi sugarii născuți la termen. Rolul posibil al vaccinării în tulburările neurodezvoltării (NDD) în rândul sugarilor prematuri este necunoscut, parțial deoarece studiile clinice pre-licențiate ale vaccinurilor pediatrice au exclus născuții prematuri. Această lucrare analizează asocierea dintre nașterea prematură, vaccinarea și NDD, pe baza unei analize secundare a datelor dintr-un sondaj anonim al mamelor, prin compararea istoricului nașterii și a rezultatelor de sănătate ale copiilor de 6-16 ani care au fost vaccinați și nevaccinați. A fost obținut un eșantion comod de 666 de copii, dintre care 261 (39%) au fost nevaccinați, 7,5% au avut un NDD (definit ca dizabilități de învățare, tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție și / sau tulburări de spectru de autism). Nu s-a constatat nicio asociere între nașterea prematură și NDD în absența vaccinării, dar vaccinarea a fost semnificativ asociată cu NDD la copiii născuți la termen (OR 2.7, 95% CI: 1,2, 6,0). Cu toate acestea, vaccinarea asociată cu nașterea prematură a fost asociată cu creșterea cotei de NDD, variind de la 5,4 (95% IC: 2,5, 11,9) comparativ cu copiii vaccinați, dar nu prematuri, până la 14,5 (CI 95,4%, 38,7) Care nu au fost nici prematuri, nici vaccinați. Rezultatele acestui studiu pilot sugerează indicii privind epidemiologia și legătura dintre NDD, dar pun la îndoială siguranța practicilor actuale de vaccinare pentru sugari prematuri. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru validarea și investigarea acestor asociații pentru a optimiza impactul vaccinurilor asupra sănătății copiilor.

Cuvinte cheie

Nașterea Prematuritate, vaccinare, tulburări neurodezvoltare, infecții, epidemiologie, evaluare

Introducere

Nașterea Prematură (definită ca naștere care apare înainte de 37 de săptămâni de gestație încheiate) este cunoscută ca un factor major de risc pentru deficiențele neurodezvoltării, incluzând paralizia cerebrală, dizabilitatea intelectuală, întârzierile cognitive și de vorbire, deficitele motorii și tulburările vizuale asociate cu retinopatia prematurității. În special, nașterea prematură este principala cauză a tulburărilor neurodezvoltării (NDD) și a dizabilității, inclusiv dezvoltarea tulburării spectrului de autism (ASD) [1-3], dar mecanismele care stau la baza nu sunt bine înțelese. Copiii prematuri primesc aceleași doze de vaccinuri recomandate în aceeași schemă ca sugarii pe termen lung pentru a le proteja de mai multe infecții [4-7]. Cu toate acestea, rolul posibil al vaccinării în dezvoltarea NDD la sugari prematuri nu a fost evaluat, parțial deoarece studiile clinice prealabile cu privire la vaccinurile pediatrice au exclus în mod obișnuit copiii preexistenți prematuri și datorită siguranței globale asumate a vaccinărilor [8- 15].

Acest studiu prezintă rezultatele suplimentare ale unui sondaj destinat să compare rezultatele de sănătate ale copiilor vaccinați și nevaccinați educați acasă, pe baza rapoartelor anonime ale mamelor privind istoricul nașterii și a bolilor diagnosticate de medicul copiilor lor. Analiza analizează rolul posibil al vaccinării în NDD în rândul copiilor născuți prematur.

Nașterea Prematură și vaccinarea

În anul 2012, 450.000 de copii (11%) s-au născut prematură în Statele Unite, ceea ce a condus la 35% din toate decesele infantile în acel an, mai mult decât orice altă cauză unică. La nivel mondial, aproximativ 15 milioane de sugari s-au născut prematur în 2010, din care aproximativ 13 milioane au supraviețuit dincolo de prima lună. În plus față de complicațiile acute ale prematurității, care includ distresul respirator, hemoragia intracraniană, enterocolita necrotizantă și retinopatia, au fost estimate 345.000 (2,7%) sugari prematuri cu insuficiență neurodezvoltantă moderată până la severă; Încă 567 000 (4,4%) au avut insuficiență neurodevelopmentală ușoară și mulți dintre ei au avut tulburări de învățare sau comportament specifice [4]. Avansurile în îngrijirea medicală au condus la creșterea ratelor de naștere prematură și la scăderea ratelor mortalității prematură. Cu toate acestea, dizabilitățile neurodevelopmentale au crescut, în special la sugarii născuți la vârsta de ≤25 săptămâni, aproape jumătate din copiii supraviețuitori care au avut un handicap semnificativ [16]. Costurile totale anuale de naștere prematură în Statele Unite depășesc 26 de miliarde de dolari pe an, cu un cost mediu total de aproximativ 51.600 de dolari pe copil prematuri [17].

Într-un studiu ulterior al copiilor în vârstă de 11 ani născuți extrem de prematură, rata ASD a fost de 8% comparativ cu zero la sută dintre colegii lor de clasă născuți la termen [18] - o rată de cel puțin 5 ori mai mare decât estimările recente ale populației pentru ASD (14,7 la 1000, sau 1 din 68 copii cu vârsta de 8 ani) [19]. Într-un alt studiu care a implicat 84 de copii născuți la <27 săptămâni de gestație care au fost testați pentru ASD la 6,5 ​​ani, 23 (27,4%) au fost testate pozitiv pentru ASD. Grupa ASD-pozitivă a prezentat o frecvență semnificativ mai mare a complicațiilor neonatale decât grupul cu ASD-negativ [20].

Deoarece s-au făcut eforturi deosebite pentru vaccinarea sugarilor prematuri, efectele prematurității sunt dificil de separat de cele ale vaccinării. Având în vedere beneficiile vaccinării, nu sa considerat necesar să se facă acest lucru. Pe de altă parte, evaluarea siguranței vaccinului la sugari prematuri este deosebit de importantă datorită frecvenței evenimentelor adverse asociate cu prematuritatea în sine [21]. Evenimentele cardiorespiratorii adverse, inclusiv apneea, bradicardia și desaturațiile (saturația oxigenului <90%), sunt bine documentate după vaccinare la mulți sugari prematuri, totuși vaccinarea este recomandată indiferent de astfel de evenimente, deoarece prevenirea infecției este considerată ca fiind primordială. În special, vaccinurile pediatrice cu conținut de pertussis pot crește apneea și bradicardia la sugarii prematuri, de obicei după doza de 2 luni [22,23]. Într-un studiu care a evaluat siguranța vaccinurilor hexavalente (DTaP-IPV-Hib) implicând 78 sugari prematuri, vaccinarea a declanșat evenimente cardiorespiratorii tranzitorii la 47% (apnee de 15%, bradicardie 21%, desaturații 42%) și cei cu cardiorespirație preexistentă Simptomele au avut un risc crescut de evenimente cardiorespiratorii de la cinci la opt ori mai mari după vaccinare [24].

Vârsta de vaccinare a sugarilor prematuri este invers asociată cu efectele adverse. Într-un studiu efectuat la 27 de copii prematuri vaccinați la vârsta ≤70 de zile, 9 (33,3%) au prezentat apnee, bradicardie sau desaturații comparativ cu nici unul dintre cei vaccinați la vârsta> 70 de zile [25]. Un studiu privind aproape 14 000 de sugari cu greutate foarte scăzută la naștere (ELBW) a raportat o creștere de 3,7 ori a evaluărilor de septicere în perioada imediat post vaccinare, precum și a ratelor ridicate de apnee, bradicardie și intubare [26]. Studiile clinice prealabile cu privire la vaccinurile combinate pediatrice au exclus, deseori, în mod specific excreții preexistenți, chiar dacă aceste vaccinuri sunt administrate în mod curent tuturor sugarilor indiferent de vârsta gestațională la vârste de 2, 4 și 6 luni [27].

În prezent, peste 95% din toți copiii din SUA primesc vaccinurile recomandate de CDC [28,29], în conformitate cu politica în care vaccinarea universală este esențială pentru menținerea imunității efectivului [30]. Vaccinarea se estimează că a împiedicat milioane de boli și spitalizări și 732.000 de decese premature în rândul copiilor din S.U.A. născuți în perioada 1995-2013, la o economie de costuri globală de 1,38 trilioane de dolari [31]. Se știe mult mai puțin despre extinderea și costul leziunilor asociate vaccinului, care pot include morbiditate severă și deces [32]. Începând cu 1988, au fost depuse peste 16.038 cereri cu Programul de compensare a vătămărilor provocate de vaccin, care a fost creat în 1986 pentru a compensa indivizii și familiile acestora pentru leziuni provocate de vaccinuri. Totalul compensațiilor plătite începând cu începerea programului este de aproximativ 3,2 miliarde de dolari [33]. Având în vedere că doar aproximativ un procent din leziunile grave de vaccin sunt raportate oficial [34], adevărata amploare și costul daunelor asociate vaccinului pe baza populației este probabil să fie mult mai mare.

Un factor complicator în evaluarea programului de vaccinare este faptul că vaccinurile individuale împotriva bolilor infecțioase au efecte nespecifice asupra morbidității și mortalității care se extind dincolo de prevenirea bolii vizate. În unele cazuri, aceste efecte sunt benefice; Între altele crește morbiditatea și mortalitatea [35]. De exemplu, vaccinurile rujeolei și vaccinul Bacille Calmette-Guérin (BCG) reduc în mod obișnuit morbiditatea și mortalitatea globală [36], în timp ce vaccinurile împotriva difteriei-tetanos-pertussis [37] și hepatita B [38] sunt asociate cu riscuri crescute de morbiditate și mortalitate . Aceste efecte nespecifice sunt raportate în mod constant în studiile efectuate în țările cu venituri mici, dar necesită replicare în populațiile cu venituri mai mari.

Explorarea asocierii dintre nașterea prematură, vaccinarea și tulburările neurodezvoltării

Deși siguranța vaccinurilor este asigurată oficial, studiile observaționale au implicat doar un număr limitat de vaccinuri și ingrediente de vaccin și niciunul nu a raportat rezultatele pe termen lung ale programului de vaccinare prezent [39], care a fost extins și accelerat în ultimele Decenii [40]. Actualul program de vaccinare pentru copii include acum 48 de doze de vaccinuri pentru 14 boli de la naștere până la vârsta de 6 ani, comparativ cu 3 vaccinări pentru 7 boli în anii 1970 [41]. Având în vedere numeroasele necunoscute legate de efectele pe termen lung ale vaccinurilor și ingredientelor acestora, Institutul de Medicină al Statelor Unite a recomandat efectuarea de studii pentru compararea rezultatelor de sănătate în grupurile de copii vaccinați și nevaccinați și pentru determinarea efectelor cumulative ale vaccinurilor [ ].

O dificultate în compararea copiilor vaccinați și nevaccinați a fost absența aparentă a unui grup disponibil de copii fără vaccinare. Populația crescândă a copiilor crescuți la domiciliu (adică, a copiii educați acasă) este o sursă potrivită pentru astfel de studii, deoarece ratele de vaccinare sunt mai scăzute la copiii de familie [42]. Familiile familiilor de copii și copii sunt aproximativ reprezentative pentru familiile americane și pentru copii în general, cu un venit mediu aproximativ egal cu cel al familiilor căsătorite-cuplu la nivel național, oarecum mai mulți ani de educație formală decât părinții în populația generală și o mărime medie a familiei Doar peste trei copii comparativ cu media națională a puțin peste doi copii [43-45]. Din punct de vedere geografic, familiile de adăpost sunt puțin suprareprezentate în sud; Copiii din toate mediile rasiale / etnice sunt implicați în educarea la domiciliu; Aproximativ 23% sunt nonwhite; Iar repartizarea pe vârste a copiilor de vârstă școlară în clasele K-12 (cu vârste cuprinse între 6 și 18 ani) este similară cu cea a copiilor la nivel național [46]. Aproximativ 3,4% (1,8 milioane) din populația de vârstă școlară a fost nevoită să studieze în anul școlar 2011-2012 [47].

O oportunitate de a aborda problema posibilului rol al vaccinării în NDD asociată cu nașterea prematură a apărut din disponibilitatea datelor dintr-un studiu pilot transversal privind istoricul nașterii și rezultatele de sănătate ale copiilor de vârstă de 6-12 ani vaccinați și nevaccinați, De către autori [48]. Primul scop al studiului a fost compararea copiilor vaccinați și nevaccinați cu o gamă largă de rezultate de sănătate, pe baza rapoartelor mamelor într-un sondaj anonim online. Datele colectate includ bolile acute și cronice diagnosticate de medic, medicamentele și utilizarea serviciilor de sănătate, precum și experiențele privind sarcina și istoricul nașterii. Al doilea obiectiv al studiului a fost de a determina dacă o asociere găsită între vaccinare și NDD, dacă există, a rămas semnificativă după ce au fost controlate pentru alți factori măsurați.

Acest raport prezintă constatări suplimentare privind asocierea independentă și / sau interacțiunea dintre nașterea prematură, vaccinarea și NDD.

Metode

Planificarea studiului

A fost creat un parteneriat cu Institutul Național de Cercetare pentru Educația în Domiciliu (NHERI) pentru realizarea studiului propus. NHERI a fost implicat în cercetarea educațională în domeniul educației la domiciliu timp de mulți ani și are contacte puternice și extinse cu organizațiile de familie și familiile din întreaga țară (www.nheri.org). Studiul a fost aprobat de Consiliul de evaluare instituțional al Jackson State University.

Design de studiu

Studiul a avut o sectiune transversala in proiectare, care vizeaza determinarea asocierii dintre vaccinare si rezultatele din domeniul sanatatii, si sa bazat pe un sondaj al mamei de educatie familiala asupra sanatatii generale a copiilor lor biologici vaccinati si nevaccinati. Informațiile de contact despre familiile de la domiciliu nu au fost disponibile. Prin urmare, nu a existat o populație definită sau un cadru de eșantionare din care să se poată efectua un studiu randomizat, iar ratele răspunsului ar putea fi determinate. Cu toate acestea, obiectivul studiului pilot a fost de a obține mai degrabă un eșantion comod de copii nevaccinate de dimensiuni suficiente pentru a testa diferențele semnificative în rezultatele dintre grupuri.

Am procedat prin selectarea a 4 state (Florida, Louisiana, Mississippi și Oregon) pentru sondaj (Etapa 1). NHERI a compilat o listă a organizațiilor de stat și de stat locale, în total 84 în Florida, 18 în Louisiana, 12 în Mississippi și 17 în Oregon. Contactele inițiale au fost făcute în iunie 2012. NHERI a trimis e-mailuri liderilor fiecărei organizații de stat, solicitându-și sprijinul pentru studiu; Acesta a fost urmat de un al doilea e-mail, care explica scopul studiului și fundalul, pe care liderii au fost rugați să le transmită membrilor (Etapa 2). Persoanelor care au răspuns la întrebări au fost furnizate o legătură cu chestionarul. Cu o finanțare limitată la o perioadă de studiu de un an, am căutat să obținem cât mai multe răspunsuri posibil, contactând familiile numai indirect prin intermediul organizațiilor de cadre didactice. Acesta este considerat un studiu pilot pentru un viitor studiu național al copiilor de la domiciliu.

Mamele biologice ale copiilor de vârstă de 6-12 ani care au fost în vârstă de 6-12 ani au fost rugați să servească drept respondenți pentru a standardiza colectarea datelor. Ei au fost rugați să confirme consimțământul lor de a participa, să indice starea lor de origine și codul de rezidență și să confirme că au copii biologici cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani. Această gamă de vârstă a fost selectată deoarece copiii au terminat majoritatea vaccinărilor până atunci , Și ar fi fost diagnosticate cu bolile comune ale copilăriei, dacă ar fi să le dezvolte. Compania de comunicații Qualtrics (http://qualtrics.com) a găzduit site-ul sondajului. Mamele au fost rugate să folosească înregistrările de vaccinare ale copiilor lor pentru a finaliza studiul online și pentru a verifica articole dintr-o listă care le aparținea și copilului sau copiilor lor, inclusiv condițiile legate de sarcină și medicamentele utilizate, istoricul nașterii (inclusiv nașterea prematură - Nu), vaccinări, boli diagnosticate de medic, medicamente utilizate de copil și utilizarea serviciilor de sănătate. Vaccinarea a fost definită ca primirea unuia sau mai multor vaccinuri recomandate. NDD, o măsură derivată a rezultatelor, a fost definită ca un diagnostic al uneia sau mai multora dintre următoarele: Tulburarea spectrului autismului (ASD), tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție (ADHD) și o dizabilitate de învățare. Au fost utilizate doar întrebări închise. Datele au fost analizate utilizând SAS (Versiunea 9.3) pentru a determina puterea asocierii dintre vaccinare și rezultatele de sănătate în ceea ce privește ratele de șanse (OR) și 95% Intervale de încredere (CI). Ratele de cotă descriu forța asocierii dintre două variabile categorice măsurate simultan și sunt măsurători corespunzătoare acelei relații într-un studiu transversal [49].

Recrutarea și consimțământul informat

Pentru a spori încrederea și implicarea în comunitate, liderii organizaționali de la homeschool au fost rugați să semneze memorandumuri de acord și să furnizeze numărul total de familii membre. Aceasta a fost o încercare de a interesa și de a recruta cât mai multe familii de casă posibilă. Organizațiilor care nu răspund au fost trimise un al doilea anunț prin e-mail, dar puțini au furnizat informațiile solicitate. Apelurile ulterioare adresate liderilor au sugerat că au contactat membrii lor cu privire la studiu. Studiul online a rămas deschis timp de trei luni în vara anului 2012. Stimulentele financiare pentru completarea sondajului nu au fost nici disponibile, nici oferite. Chestionarul a necesitat numai răspunsuri binare faptice, care să permită intrarea rapidă a datelor, cu scopul de a îmbunătăți atât rata de răspuns, cât și rata de finalizare. Întrebările introductive și întrebările sondajului au fost formulate într-un mod neutru, astfel încât, în cazul existenței unor prejudecăți, acestea să fie distribuite în mod egal între grupurile de comparație. Scrisoarea noastră către părinți a început:

"Stimate părinte, acest studiu se referă la o problemă importantă de sănătate actuală: și anume, dacă vaccinarea este legată în orice fel de sănătatea copiilor pe termen lung. Vaccinarea este una dintre cele mai mari descoperiri din medicină, însă se știe puțin despre impactul pe termen lung. Obiectivul acestui studiu este de a evalua efectele vaccinării prin compararea copiilor vaccinați și nevaccinați în ceea ce privește un număr de aspecte majore din domeniul sănătății ... "

Rezultate

Studiul a dat un eșantion de 666 de copii, dintre care 261 (39%) au fost nevaccinați și 51 (7,7%) s-au născut prematur. Cincizeci de copii (7,5%) au avut o tulburare neurodevelopmental (NDD). Categoria generală de diagnostic a NDD a fost creată în scopuri analitice, având în vedere numărul relativ mic de copii cu diagnostice individuale și deoarece diagnosticul de LD, ADHD și ASD este strâns legat și suprapus [50]; Adică aproximativ 50% dintre copiii cu ASD îndeplinesc criteriile de diagnostic pentru ADHD [51]. În acest studiu, cele mai frecvente diagnostice au fost numai LD (n = 15), numai ADHD (n = 9) și doar ASD (n = 9), urmate de diverse combinații ale acestor diagnostice (Figura 1).

Figura 1. Suprapunerea și distribuția tulburărilor neurodezvoltării diagnosticate de medic, pe baza rapoartelor mamelor.

Tabelul 1 prezintă caracteristicile respondenților din sondaj. Mamele au avut o medie de aproximativ 40 de ani, au fost de obicei alb, absolvenți de facultate, creștini și căsătoriți, cu venituri între 50 000 și 100 000 de dolari. Copiii în grup au fost, în mod similar, majoritatea albi (88%), cu o ușoară preponderență a femeilor (52%). În ceea ce privește starea de vaccinare, 261 (39%) au fost neaccinați, 208 (31%) au fost parțial vaccinați și 197 (30%) au primit toate vaccinările recomandate. Toate analizele de date se bazează pe aceste numere.

Table 1. Characteristics of the respondents a

 

 

 

Mean (SD)a

Age (n=407)

40.59 (6.7) 

 

Number (%)a

Race

 

     White

382 (92.5)

      Non-White

21 (7.6)

      Total

413

Education

 

       High School Graduate or Less

35 (8.5)

       Some College

114 (27.5)

       College Graduate

187 (45.2)

       Post-Graduates

78 (18.5)

       Total

414

Total Gross Household Income

 

      < $49,999

123 (30.8)

      $50,000-100,000

182 (45.5)

      > $100,000

95 (23.8)

      Total

400

Religious Affiliation

 

       Christianity

375 (91.2)

      Non-Christianity

36 (8.8)

      Total

411

Marital Status

 

      Married

386 (93.7)

      Not Married

26 (6.3)

      Total

412

a Missing observations are excluded.

Rezumatul constatărilor inițiale

Pentru a rezuma rezultatele inițiale ale studiului [48], copiii vaccinați au fost mult mai puțin probabil decât cei nevaccinați să fi fost diagnosticați cu varicelă și pertussis, dar semnificativ mai probabil să fi fost diagnosticați cu pneumonie, otită medie, alergii și NDD , ASD, ADHD și / sau un handicap de învățare). Vaccinate au fost, de asemenea, mult mai probabil să folosească medicamente pentru alergii, să fi avut mierototomii cu plasarea tuburilor, au vizitat un medic pentru o problemă de sănătate în anul precedent și au fost spitalizați la un moment dat în trecut.

Al doilea obiectiv al studiului a fost de a determina dacă asocierea dintre vaccinare și NDD a rămas semnificativă după ce au fost controlați pentru alți factori măsurați. Factorii asociați cu NDD în analizele de regresie neajustate au fost vaccinarea (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9), sexul masculin (OR 2.1, CI 95: 1.1, 3.8) A unei fabrici de mobilă, a unei fabrici de cherestea, a unui depozit de deșeuri sau a unui depozit de deșeuri) (OR 2.9, CI 95: 1.2, 7.4), utilizarea maternală a antibioticelor în timpul sarcinii (OR 2.3, CI 95: 1.1, 4.8) Sau 4,9, 95% CI: 2,4, 10,3). După ajustare, factorii care au rămas în mod semnificativ asociați cu NDD au fost vaccinarea (OR 3.1, 95% CI: 1,4, 6,8), sexul masculin (OR 2,3, 95% CI: 1,2,4,3) și nașterea prematură (OR 5.0, 95% CI: 2,3, 11,6). Cu toate acestea, într-un model ajustat definitiv cu interacțiune, vaccinarea, dar nu și nașterea prematură, a rămas asociată cu NDD, în timp ce interacțiunea dintre nașterea prematură și vaccinarea a fost asociată cu o creștere de 6,6 ori a cotei NDD (IC 95%: 2,8, 15,5) , Sugerând un efect sinergie.

Așa cum s-a observat, analizele bivariate inițiale au sugerat că NDD a fost semnificativ asociat atât cu nașterea prematură (OR 4.9, 95% IC: 2.4, 10.3), cât și cu vaccinarea (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9) Decât vaccinarea (a se vedea tabelul 2 de mai jos). Vaccinarea a fost, de asemenea, asociată în mod semnificativ cu diagnosticul specific de dizabilitate în învățare (OR 5.2, CI 95: 1.5, 17.5), ADHD (OR 4.3, 95% CI: 1.2, 14.5), Tulburarea spectrului autismului (OR 4.3, 1.2, 14.5), precum și diagnosticul combinat al NDD (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9) (Tabelul 3, de mai jos).

Tabelul 2. Asociațiile neajustate dintre nașterea prematură, vaccinarea și tulburările neurodezvoltării (NDD)

Table 2.  Unadjusted associations between preterm birth, vaccination, and neurodevelopmental disorders (NDD)

 

 

Neurodevelopmental Disorders

Chi-Square

OR (95% CI)

P-value

Yes n (%)a

No n (%)b

Preterm birth

 

 

 

 

 

     Yes

12 (24.0)

37 (6.0)

22.9

4.9 (2.4-10.3)

<0.001

     No

38 (76.0)

578 (93.8)

 

Vaccination Status

 

 

 

 

 

     Yes

42 (84.0)

363 (58.9)

12.2

3.7 (1.7-7.9)

< 0.001

     No

8 (16.0)

253 (41.1)

aValues in parentheses indicate % of total (n=50).

bValues in parentheses indicate % of totals for respective factors.

Table 3. Vaccination status and types of NDD

Condition

Vaccination Status

n (%)

OR (95% CI)

P-value*

ADHD

Vaccinated (N=405)

19 (4.69)

4.3 (1.3, 14.5)

0.013

 

Unvaccinated (n=261)

  3 (1.15)

 

 

 

 

 

 

 

ASD

Vaccinated (N=405)

19 (4.69)

4.3 (1.2, 14.5)

0.013

 

Unvaccinated (n=261)

3 (1.15)

 

 

 

 

 

 

 

Learning Disability

Vaccinated (N=405)

23 (5.68)

 

 

 

Unvaccinated (n=261)

3 (1.15)

5.2 (1.5, 17.5)

0.003

 

 

 

 

 

Any NDD

Vaccinated (N=405)

42 (10.37)

3.7 (1.7, 7.9)

0.005

 

Unvaccinated (n=261)

  1. (3.03)

 

 

* From Fisher’s exact test.

Aceste constatări au sugerat că nașterea prematură și vaccinarea ar putea fi factori de risc independenți pentru NDD. Cu toate acestea, deoarece majoritatea sugarilor prematuri primesc aceleași vaccinări în același program cu cele recomandate pentru sugarii pe termen lung, interpretarea constatărilor rămâne neclară.

Interacțiunile dintre nașterea prematură, vaccinarea și NDD

Având în vedere sinergismul aparent în combinația de vaccinare și nașterea prematură la NDD găsite în analizele de regresie [48] și numărul relativ mic disponibil pentru analiză, acest raport prezintă constatări suplimentare privind asocierea și interacțiunea dintre nașterea prematură (da, nu) Starea vaccinării (da, nu) și NDD (da, nu). Analizele stratificate cu rapoarte de cote și intervale de încredere de 95% au fost folosite pentru a cuantifica puterea asociațiilor. Procesul analitic poate fi imaginat ca o tabelă de 2 x 2 cu celulele din rândul 1 marcat A și B și cele din rândul 2 etichetate C și D. Rata șanselor este calculată prin formula AD / BC. Aici examinăm diferite combinații de naștere prematură și vaccinare și asocierea lor cu NDD. Calculele bazate pe datele din Tabelul 4 (de mai jos) sugerează o imagine complexă a asocierii dintre prematuritate, vaccinare și NDD.

Table 4.  Preterm birth and vaccination status among children with NDD and controls

                                                       Neurodevelopmental Disorders

                                                    Yes

                           No

 

Preterm

Not Preterm

Preterm

Not Preterm

Totals

Vaccinated

12

30

25

337

404

Not vaccinated

0

8

12

241

261

Totals

12

38

37

578

665

Majoritatea copiilor din eșantion au fost vaccinați și nu prematuri (n = 367; 55%). Cel de-al doilea cel mai mare grup i-a cuprins pe cei care nu au fost nici vaccinați, nici prematuri (n = 249; 37%); A treia cea mai mare grupă i-a inclus pe cei care au fost prematuri și vaccinați (n = 37; 6%), iar cel mai mic grup au fost prematuri și nevaccinați (n = 12,2%).

Recunoscând că grupul nostru de studiu este relativ mic și nu eșantion reprezentativ pentru copii din S.U.A., se observă următoarele observații. În primul rând, dintre cei 37 de copii prematuri și vaccinați (P / V), 12 (32%) au prezentat un NDD, conform studiilor care sugerează că o mare parte a sugarilor prematuri sunt mai târziu diagnosticați cu ASD [18-20]. În al doilea rând, dintre cei 12 copii care au fost prematuri, dar nevaccinați (P / V-), nici unul nu a prezentat un NDD. În al treilea rând, printre 367 de copii din eșantion care nu au fost prematuri, dar au fost vaccinați (P- / V), 30 (8%) au avut un NDD. În al patrulea rând, dintre cei 249 de copii care nu au fost nici prematuri, nici vaccinați (P- / V-), doar 8 (3%) aveau un NDD. Aceste observații sugerează că istoria nașterii influențează puternic probabilitatea de NDD la copiii vaccinați, având în vedere că combinația dintre nașterea prematură și vaccinarea reprezintă o proporție substanțială de diagnostice NDD în eșantionul global. În contrast, cazurile de NDD sunt subreprezentate la copii prematuri, dar nevaccinați. Aceste sugestii sunt în continuare susținute și amplificate prin analiza cotei de NDD având în vedere diferitele combinații de naștere prematură și vaccinare (a se vedea tabelul 5).

Table 5. Asocierea între combinațiile de naștere prematură și stare a vaccinării și tulburări neurodezvoltării (NDD)

Combinations of Exposures

     NDD

       OR (95% CI)

P-value*

 

Yes

No

 

 

1. Preterm and Unvaccinated (P/V-)

0

12

1.14 (0.1, 20.8)**

1

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

 

 

 

 

 

2. Not Preterm and Vaccinated (P-/V)

30

337

2.7 (1.2, 6.0)   

0.012

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

 

 

 

 

 

3. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

5.4 (2.5, 11.9)

< 0.001

    Not Preterm and Vaccinated (P-/V)

30

337

 

 

 

 

 

 

 

4. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

12.3 (0.67, 224.2)**

0.024

Preterm and Unvaccinated (P/V-)

0

12

 

 

 

 

 

 

 

5. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

14.5 (5.4, 38.7)

< 0.001

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

* From Fisher’s exact test.

** Calculated by adding 0.5 to each cell because of zero count.

Tabelul 5 prezintă următoarele:

1) Nașterea prematură fără vaccinare (P / V-) nu a fost asociată cu NDD.

2) Nașterea la termen cu vaccinare (P- / V) a fost asociată cu o creștere semnificativă de 2,7 ori a cotei de NDD.

3) Nașterea prematură cu vaccinare (P / V) a fost asociată cu o creștere semnificativă de 5,4 ori a cotei de NDD comparativ cu cotele de NDD la naștere pe termen lung și vaccinare (P- / V).

4) Nașterea prematură cu vaccinare (P / V) a fost asociată cu o creștere nesemnificativă de 12,3 ori a ratei sporite a NDD comparativ cu nașterea prematură fără vaccinare (P / V-) (nu semnificativ din punct de vedere tehnic, deoarece niciun copil din eșantion cu NDD Prematură și nevaccinată).

5) Nașterea prematură cu vaccinare (P / V) a fost asociată cu o cote de NDD semnificativ crescută de 14,5 ori comparativ cu faptul că nu a fost nici prematură, nici vaccinată (P- / V-).

Figura 2 prezintă rezultatele descrise în Tabelul 5. Rezumat, rezultatele sugerează că: nașterea prematură fără vaccinare nu este asociată cu NDD; Vaccinarea (într-un termen sugari) este asociată cu o creștere de 2,7 ori a ratei de NDD, comparativ cu un copil nevaccinat născut la termen (P- / V-); Și combinația dintre nașterea prematură și vaccinarea (P / V) este asociată cu cote progresiv crescute ale NDD (în funcție de istoricul nașterii și starea vaccinării), cu o creștere de 5,4 ori față de vaccinare, o creștere de 12,3 ori (nesemnificativă) Comparativ cu nașterea prematură în monoterapie (adică, nevaccinată) și o creștere de 14,5 ori comparativ cu nașterea la termen fără vaccinare. Aceste rezultate (prezentate în Figura 2 de mai jos) sugerează că nașterea prematură fără vaccinare nu este asociată cu NDD, în timp ce vaccinarea este (indiferent de istoricul nașterii) și că vaccinarea cuplată cu nașterea prematură crește foarte mult șansele de NDD comparativ cu vaccinarea în monoterapie.

Figura 2. Combinații de stare de naștere prematură și stare de vaccinare * și raportul cotei de tulburări neurodevelopmentale cu CI de 95% **

Discuţie

Prematuritatea este un factor de risc cunoscut pentru tulburările neurodezvoltării, cu 8% până la 27% dintre sugarii extrem de prematuri prezentând simptome de autism la vârsta de 6 ani [20]. Copiii prematur prematuri sunt, de asemenea, mai predispuși la sechele neurologice pe termen lung decât au fost recunoscute anterior [16,17]. Copiii prematuri primesc în mod obișnuit aceleași doze de vaccinuri recomandate și în aceeași schemă ca sugarii pe termen lung, totuși rolul posibil al vaccinării în NDD asociat preextil nu a fost investigat. O caracteristică unică a acestui studiu este faptul că a inclus istoricul nașterii și experiențele de sarcină, pe baza rapoartelor mamelor. Prezenta analiză sa axat pe asocierea și posibila interacțiune dintre nașterea prematură (da, nu) și vaccinarea (da, nu) în raport cu NDD (da, nu).

În raportul nostru inițial [48], analizele de regresie logistică au arătat că atât nașterea prematură, cât și vaccinarea (primirea unuia sau mai multor vaccinuri recomandate) au fost asociate semnificativ cu NDD, după ce au controlat alți factori, sugerând efecte independente. Cu toate acestea, într-un model de regresie finală cu interacțiune, nașterea prematură combinată cu vaccinarea a fost asociată cu o cote de 6,6 ori mai mare de NDD, sugerând un efect sinergie.

Acest al doilea raport s-a axat pe asocierea dintre nașterea prematură, vaccinarea și NDD. Din cauza numărului relativ mic, au fost utilizate analize stratificate cu rapoarte de cote și 95% intervale de încredere pentru a examina și a cuantifica diferite combinații de naștere prematură și de vaccinare în raport cu NDD. Vaccinarea sa dovedit a fi semnificativă și independentă asociată cu NDD, în timp ce nașterea prematură fără vaccinare nu a fost. Cu toate acestea, vaccinarea asociată cu nașterea prematură a sporit foarte mult șansele de NDD față de cea a vaccinării în monoterapie, în special în comparație cu nașterea la termen și nevaccinată, ceea ce sugerează că vaccinarea poate afecta negativ rezultatele neurodezvoltării la sugarii prematuri. Într-adevăr, sinergismul aparent între nașterea prematură și vaccinarea în ceea ce privește NDD sugerează posibilitatea ca rata de creștere a NDD să poată fi determinată parțial de vaccinarea unui număr tot mai mare de nou-născuți prematur prematuri, dintre care ultimul reprezintă 74% din totalul nașterilor premature Și aproximativ 8% din totalul nașterilor [53].

În timp ce sunt necesare studii suplimentare pentru a verifica și explica rezultatele prezente, o ipoteză tentativă a mecanismelor care leagă nașterea prematură și vaccinarea cu NDD este prezentată în cele ce urmează. Primirea unuia sau mai multor vaccinuri ar putea precipita NDD la unii copii prematuri prin exacerbarea unei stări inflamatorii preexistente asociate cu prematuritatea, conducând la encefalopatie hepatică și la leziuni cerebrale hipoxico-ischemice. Funcția afectată a ficatului este un factor predispozant pentru nașterea prematură [54,55], iar ultima este asociată cu risc crescut de leziuni cerebrale hipoxico-ischemice [56]. O posibila bază biochimică pentru NDD asociată vaccinării la sugari prematuri ar putea implica scurgerea unui metabolit biliar membranolitice din ficatul matern în circulație și transferul acestuia la făt, contribuind astfel la patogeneza nașterii prematură [55] și posibil a fi A crescut până la concentrații neurotoxice prin impactul vaccinării asupra ficatului sugarului. În concordanță cu această ipoteză, disfuncția hepatică este raportată ca un efect advers al vaccinării [57] și ca o caracteristică a copiilor cu autism [58,59]. Mai mult, hiperbilirubinemia este asociată cu leziuni cerebrale hipoxico-ischemice [60] și este o caracteristică a nou-născutului prematuri, precum și a copiilor cu tulburări cognitive cu debut ulterior și AAS [61,62].

Concluzii

Acest studiu a comparat istoricul nașterii și rezultatele de sănătate ale copiilor vaccinați și nevaccinați și a căutat să determine asocierea, dacă există, între vaccinare, nașterea prematură și tulburările neurodezvoltării (NDD). Vaccinarea (adică primirea unuia sau mai multor vaccinuri recomandate) a fost semnificativ asociată cu NDD, în timp ce nașterea prematură fără vaccinare nu a fost. Nașterea prematură cuplată cu vaccinarea, totuși, a fost asociată cu o creștere sinergică a șansei de NDD, sugerând posibilitatea ca vaccinarea să poată precipita rezultate negative neurodezvoltării la sugari prematuri. Aceste rezultate oferă indicii privind epidemiologia și legătura dintre NDD, dar pun la îndoială siguranța programelor curente de vaccinare pentru sugarii prematuri. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a valida și a investiga aceste constatări pentru a optimiza impactul vaccinurilor asupra sănătății copiilor.

Recunoasteri

Mulțumim tuturor celor care au contribuit la finanțarea studiului, oferind informații și revizuiri ale proiectelor anterioare și au oferit sugestii și sugestii utile în cadrul întregului proiect de cercetare. De asemenea, le mulțumim organizațiilor de învățământ preșcolar și mamelor care au participat la sondaj.

Conflict de interes

Primul autor a pledat pentru continuarea cercetărilor privind rezultatele de sănătate ale vaccinării de rutină. Nici unul dintre autorii nu are un conflict de interese financiare care să declare.

Contribuția autorului

ARM a proiectat studiul, a contribuit la analiza și interpretarea datelor și a scris proiecte succesive ale lucrării. AB a contribuit la analizele de date și a editat lucrarea. BJ a contribuit la analizele și editarea datelor. BR a proiectat studiul, a contribuit la colectarea datelor și a editat lucrarea. Toți autori au citit și au aprobat versiunea finală a lucrării.

Surse de finanțare

Acest studiu a fost susținut de subvenții de la Generation Rescue, Inc., și Institutul de Cercetare Medicală pentru Copii. Ambele sunt organizații caritabile care sprijină cercetarea privind sănătatea și siguranța copiilor. Finanțatorii nu au avut niciun rol sau influență asupra formării și desfășurării cercetării sau asupra pregătirii rapoartelor.

Act de renunțare

Acest studiu, aprobat de Consiliul de revizuire instituțional al Jackson State University, a fost finalizat înainte de numirea lui Dr. Mawson în funcția de titular la Jackson State University.




Preterm birth, vaccination and neurodevelopmental disorders: a cross-sectional study of 6- to 12-year-old vaccinated and unvaccinated children

Anthony R Mawson

Professor, Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Jackson State University, 350 West Woodrow Wilson Avenue, Jackson, Mississippi 39213, USA

E-mail : bhuvaneswari.bibleraaj@uhsm.nhs.uk

Azad Bhuiyan

Associate Professor, School of Public Health, Jackson State University, Jackson, MS 39213, USA

Binu Jacob

Associate Professor, Department of Epidemiology and Biostatistics, School of Public Health, Jackson State University, Jackson, MS 39213, USA

Brian D Ray

President, National Home Education Research Institute (NHERI), P.O. Box 13939, Salem, OR 97309; USA

DOI: 10.15761/JTS.1000187

Abstract

From about 8% to 27% of extremely preterm infants develop symptoms of autism spectrum disorder, but the causes are not well understood. Preterm infants receive the same doses of the recommended vaccines and on the same schedule as term infants. The possible role of vaccination in neurodevelopmental disorders (NDD) among premature infants is unknown, in part because pre-licensure clinical trials of pediatric vaccines have excluded ex-preterm infants. This paper explores the association between preterm birth, vaccination and NDD, based on a secondary analysis of data from an anonymous survey of mothers, comparing the birth history and health outcomes of vaccinated and unvaccinated homeschool children 6 to 12 years of age. A convenience sample of 666 children was obtained, of which 261 (39%) were unvaccinated, 7.5% had an NDD (defined as a learning disability, Attention Deficit Hyperactivity Disorder and/or Autism Spectrum Disorder), and 7.7% were born preterm. No association was found between preterm birth and NDD in the absence of vaccination, but vaccination was significantly associated with NDD in children born at term (OR 2.7, 95% CI: 1.2, 6.0). However, vaccination coupled with preterm birth was associated with increasing odds of NDD, ranging from 5.4 (95% CI: 2.5, 11.9) compared to vaccinated but non-preterm children, to 14.5 (95% CI: 5.4, 38.7) compared to children who were neither preterm nor vaccinated. The results of this pilot study suggest clues to the epidemiology and causation of NDD but question the safety of current vaccination practices for preterm infants. Further research is needed to validate and investigate these associations in order to optimize the impact of vaccines on children’s health.

Key words

prematurity, vaccination, neurodevelopmental disorders, infections, epidemiology, evaluation

Introduction

Preterm birth (defined as birth occurring before 37 completed weeks of gestation) is known as a major risk factor for neurodevelopmental deficits, including cerebral palsy, intellectual disability, cognitive and speech delays, motor deficits, and visual impairment associated with retinopathy of prematurity. In particular, preterm birth is the leading cause of neurodevelopmental disorders (NDD) and disability, including the development of autism spectrum disorder (ASD) [1-3], but the underlying mechanisms are not well understood. Preterm infants receive the same doses of the recommended vaccines on the same schedule as term infants in order to protect them from several infections [4-7]. However, the possible role of vaccination in the development of NDD in premature infants has not been assessed, partly because pre-licensure clinical trials of pediatric vaccines have routinely excluded ex-preterm infants, and because of the assumed overall safety of vaccinations [8-15].

This paper presents additional results of a survey designed to compare the health outcomes of vaccinated and unvaccinated children educated at home, based on mothers’ anonymous reports on the birth histories and physician-diagnosed illnesses in their children. The analysis explores the possible role of vaccination in NDD among children born preterm.

Preterm birth and vaccination

In 2012, 450,000 babies (11%) were born preterm in the United States, resulting in 35% of all infant deaths in that year, more than any other single cause. Worldwide, an estimated 15 million infants were born preterm in 2010, of which about 13 million survived beyond the first month. In addition to the acute complications of prematurity, which include respiratory distress, intracranial hemorrhage, necrotizing enterocolitis and retinopathy, 345,000 (2.7%) preterm infants were estimated to have moderate to severe neurodevelopmental impairment; a further 567,000 (4.4%) had mild neurodevelopmental impairment, and many more had specific learning or behavioral disorders [4]. Advances in medical care have led to increased rates of preterm birth and decreased preterm mortality rates. However, neurodevelopmental disabilities have increased, especially in infants born at ≤25 weeks’ gestation, with nearly half of surviving extremely preterm infants having significant disabilities [16]. Total annual costs of preterm birth in the United States exceed $26 billion per year, with an overall average cost of approximately $51,600 per preterm infant [17].

In a follow-up study of 11-year-old children born extremely preterm, the rate of ASD was 8% compared to zero percent among their classmates born at term [18] – a rate at least 5 times higher than recent population estimates for ASD (14.7 per 1,000, or 1 in 68 children aged 8 years) [19]. In another study involving 84 children born at <27 weeks of gestation who were screened for ASD at 6.5 years, 23 (27.4%) tested positive for ASD. The ASD-positive group had a significantly higher frequency of neonatal complications than the ASD-negative group [20].

Since special efforts are made to vaccinate preterm infants, the effects of prematurity are difficult to separate from those of vaccination. Given the benefits of vaccination, it has not been thought necessary to do so. On the other hand, vaccine safety assessment in preterm infants is particularly important due to the frequency of adverse events associated with prematurity itself [21]. Adverse cardiorespiratory events including apnea, bradycardia and desaturations (oxygen saturation <90%) are well documented following vaccination in many preterm infants, yet vaccination is strongly recommended regardless of such events, since the prevention of infection is considered paramount. Pertussis-containing pediatric vaccines in particular can increase apnea and bradycardia in ex-preterm infants, typically after the 2-month dose [22,23]. In a study evaluating the safety of hexavalent vaccines (DTaP‐IPV‐Hib) involving 78 preterm infants, vaccination triggered transient cardiorespiratory events in 47% (15% apnea, 21% bradycardia, 42% desaturations), and those with pre‐existing cardiorespiratory symptoms had a five- to eight-fold increased risk of cardiorespiratory events post-vaccination [24].

Age at vaccination of preterm infants is inversely associated with adverse effects. In one study of 27 preterm infants vaccinated at ≤70 days of age, 9 (33.3%) developed apnea, bradycardia or desaturations compared to none among those vaccinated at >70 days of age [25]. A study of nearly 14,000 extremely low­­-birth-weight (ELBW) infants reported a 3.7-fold increase in Rule-Out Sepsis evaluations in the immediate post-vaccination period as well as high rates of apnea, bradycardia and intubations [26]. Pre-licensure clinical trials of pediatric combination vaccines have, however, often specifically excluded ex-preterm infants, even though these vaccines are routinely administered to all infants regardless of gestational age at 2, 4 and 6 months of age [27].

At present, over 95% of all U.S. children receive the CDC-recommended vaccines [28,29] in accordance with the policy that universal vaccination is essential for maintaining herd immunity [30]. Vaccination is estimated to have prevented millions of illnesses and hospitalizations and 732,000 premature deaths among U.S. children born during 1995-2013, at an overall cost savings of $1.38 trillion [31]. Much less is known about the extent and cost of vaccine-associated injury, which can include severe morbidity and death [32]. Since 1988 over 16,038 claims have been filed with the Vaccine Injury Compensation Program, which was created in 1986 to compensate individuals and their families for injuries caused by vaccines. Total compensation paid since the program began is approximately $3.2 billion [33]. Since only about one percent of serious vaccine injuries are officially reported [34], the true extent and cost of vaccine-associated damage on a population basis is likely to be much higher.

A complicating factor in evaluating the vaccination program is that individual vaccines against infectious diseases have nonspecific effects on morbidity and mortality that extend beyond prevention of the targeted disease. In some instances these effects are beneficial; in others they increase morbidity and mortality [35]. For instance, the measles and Bacille Calmette- Guérin (BCG) vaccines reportedly reduce overall morbidity and mortality [36], whereas the diphtheria-tetanus-pertussis [37] and the hepatitis B vaccines [38] are associated with increased morbidity and mortality risks. These nonspecific effects are consistently reported in studies carried out in low-income countries but require replication in higher-income populations.

Exploring the association between preterm birth, vaccination and neurodevelopmental disorders

While the safety of vaccines is officially assured, observational studies have involved only a limited number of vaccines and vaccine ingredients, and none has reported on the long-term outcomes of the present vaccination schedule [39], which has been expanded and accelerated in recent decades [40]. The current childhood vaccination program now includes 48 doses of vaccines for 14 diseases from birth to age 6 years compared to 3 vaccinations for 7 diseases in the 1970s [41]. Given the many unknowns related to the long-term effects of vaccines and their ingredients, the U.S. Institute of Medicine has recommended that studies be carried out to compare health outcomes in vaccinated and unvaccinated groups of children and to determine the cumulative effects of vaccines [12].

A difficulty in comparing vaccinated and unvaccinated children has been the apparent absence of a readily available pool of unvaccinated children. The growing population of homeschool children (i.e., children educated at home) is a suitable source for such studies, as vaccination rates are lower in homeschool children [42]. Homeschool families and children are approximately representative of US families and children in general, with an approximately equal median income to that of married-couple families nationwide, somewhat more years of formal education than parents in the general population, and a higher average family size of just over three children compared to the national average of just over two children [43-45]. Geographically, homeschooling families are slightly overrepresented in the south; children from all racial/ethnic backgrounds are involved in homeschooling; about 23% are nonwhite; and the age distribution of homeschool children in grades K-12 (ages 6 to 18) is similar to that of children nationwide [46]. About 3.4% (1.8 million) of the school-age population was homeschooled in the 2011-2012 school year [47].

An opportunity to address the question of the possible role of vaccination in NDD associated with preterm birth arose from the availability of data from a cross-sectional pilot study of the birth histories and health outcomes of vaccinated and unvaccinated homeschool children ages 6 to 12, carried out by the authors [48]. The first aim of the study was to compare vaccinated and unvaccinated children on a broad range of health outcomes, based on mothers’ reports in an anonymous online survey. The collected data included physician-diagnosed acute and chronic illnesses, medications and the use of health services, as well as pregnancy experiences and birth histories. The second aim of the study was to determine whether an association found between vaccination and NDD, if any, remained significant after controlling for other measured factors.

This report presents additional findings on the independent association and/or interaction between preterm birth, vaccination and NDD.

Methods

Study planning

A partnership was formed with the National Home Education Research Institute (NHERI) to carry out the proposed study. NHERI has been involved in educational research on homeschooling for many years and has strong and extensive contacts with homeschool organizations and families throughout the country (www.nheri.org). The study was approved by the Institutional Review Board of Jackson State University.

Study design

The study was cross-sectional in design, aimed at determining the association between vaccination and health outcomes, and was based on a survey of homeschooling mothers on the overall health of their vaccinated and unvaccinated biological children. Contact information on homeschool families was unavailable. Hence, there was no defined population or sampling frame from which a randomized study could be carried out and response rates could be determined. However, the goal of the pilot study was rather to obtain a convenience sample of unvaccinated children of sufficient size to test for significant differences in outcomes between the groups.

We proceeded by selecting 4 states (Florida, Louisiana, Mississippi, and Oregon) for the survey (Stage 1). NHERI compiled a list of statewide and local homeschool organizations, totaling 84 in Florida, 18 in Louisiana, 12 in Mississippi and 17 in Oregon. Initial contacts were made in June 2012. NHERI sent emails to the leaders of each statewide organization requesting their support for the study; this was followed by a second email, explaining the study purpose and background, which the leaders were asked to forward to their members (Stage 2). Prospective respondents were provided with a link to the questionnaire. With funding limited to a one-year study period, we sought to obtain as many responses as possible, contacting families only indirectly through homeschool organizations. This is considered a pilot study for a future national study of homeschool children.

Biological mothers of homeschool children ages 6-12 years were asked to serve as respondents in order to standardize data collection. They were asked to confirm their consent to participate, to indicate their home state and zip code of residence, and to confirm that they had biological children ages 6 to 12. This age-range was selected because children have completed most of their vaccinations by then, and would have been diagnosed with the common diseases of childhood if they were to develop them. The communications company Qualtrics (http://qualtrics.com) hosted the survey website. Mothers were asked to use their children’s vaccination records to complete the online survey and to check off items from a list that pertained to them and their child or children, including pregnancy-related conditions and medications used, birth histories (including preterm birth—yes or no), vaccinations, physician-diagnosed illnesses, medications used by the child, and the use of health services. Vaccination was defined as receipt of one or more of the recommended vaccines. NDD, a derived outcome measure, was defined as a diagnosis of one or more of the following: Autism Spectrum Disorder (ASD), Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD), and a learning disability. Only closed-ended questions were used. The data were analyzed using SAS (Version 9.3) to determine the strength of associations between vaccination and health outcomes in terms of odds ratios (OR) and 95% Confidence Intervals (CI). Odds ratios describe the strength of the association between two categorical variables measured simultaneously and are appropriate measures of that relationship in a cross-sectional study [49].

Recruitment and informed consent

To increase trust and community engagement, homeschool organizational leaders were asked to sign Memoranda of Agreement and to provide the total number of member families. This was an attempt to interest and recruit as many homeschool families as possible. Non-responding organizations were sent a second email notice, but few provided the requested information. Follow-up calls to the leaders suggested that they had contacted their members about the study. The online survey remained open for three months in the summer of 2012. Financial incentives to complete the survey were neither available nor offered. The questionnaire required only factual, binary responses, allowing for rapid data entry, with the aim of improving both response and completion rates. The introductory letter and survey questions were stated in a neutral way so that, if biases existed, they would be evenly distributed across comparison groups. Our letter to parents began:

“Dear Parent, This study concerns a major current health question: namely, whether vaccination is linked in any way to children's long-term health. Vaccination is one of the greatest discoveries in medicine, yet little is known about its long-term impact. The objective of this study is to evaluate the effects of vaccination by comparing vaccinated and unvaccinated children in terms of a number of major health outcomes …”

Results

The survey yielded a sample of 666 children, of whom 261 (39%) were unvaccinated and 51 (7.7%) were born preterm. Fifty children (7.5%) had a neurodevelopmental disorder (NDD). The overall diagnostic category of NDD was created for analytic purposes in view of the relatively small number of children with the individual diagnoses, and because the diagnoses of LD, ADHD and ASD are closely related and overlapping [50]; that is, about 50% of children with ASD meet the diagnostic criteria for ADHD [51]. In this study the most common diagnoses were LD only (n = 15), ADHD only (n = 9), and ASD only (n = 9), followed by various combinations of these diagnoses (Figure 1).

Figure 1. The overlap and distribution of physician-diagnosed neurodevelopmental disorders, based on mothers’ reports.

Table 1 shows the characteristics of the survey respondents. Mothers averaged about 40 years of age, were typically white, college graduates, Christian and married, with household incomes between $50,000 and $100,000. The children as a group were similarly mostly white (88%), with a slight preponderance of females (52%). With regard to vaccination status, 261 (39%) were unvaccinated, 208 (31%) were partially vaccinated, and 197 (30%) had received all of the recommended vaccinations. All data analyses are based on these numbers.

Table 1. Characteristics of the respondents a

 

 

 

Mean (SD)a

Age (n=407)

40.59 (6.7) 

 

Number (%)a

Race

 

     White

382 (92.5)

      Non-White

21 (7.6)

      Total

413

Education

 

       High School Graduate or Less

35 (8.5)

       Some College

114 (27.5)

       College Graduate

187 (45.2)

       Post-Graduates

78 (18.5)

       Total

414

Total Gross Household Income

 

      < $49,999

123 (30.8)

      $50,000-100,000

182 (45.5)

      > $100,000

95 (23.8)

      Total

400

Religious Affiliation

 

       Christianity

375 (91.2)

      Non-Christianity

36 (8.8)

      Total

411

Marital Status

 

      Married

386 (93.7)

      Not Married

26 (6.3)

      Total

412

a Missing observations are excluded.

Summary of the initial findings

To summarize the initial results of the study [48], vaccinated children were significantly less likely than the unvaccinated to have been diagnosed with chickenpox and pertussis, but significantly more likely to have been diagnosed with pneumonia, otitis media, allergies and NDD (that is, ASD, ADHD, and/or a learning disability). The vaccinated were also more likely to use allergy medication, to have had myringotomies with tube placement, visited a doctor for a health problem in the previous year, and been hospitalized at some time in the past.

The second aim of the study was to determine whether the association found between vaccination and NDD remained significant after controlling for other measured factors. The factors associated with NDD in unadjusted regression analyses were vaccination (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9), male gender (OR 2.1, 95% CI: 1.1, 3.8), adverse environment (defined as living within 1-2 miles of a furniture manufacturing factory, lumber factory, waste site or landfill) (OR 2.9, 95% CI: 1.2, 7.4), maternal use of antibiotics in pregnancy (OR 2.3, 95% CI: 1.1, 4.8), and preterm birth (OR 4.9, 95% CI: 2.4, 10.3). After adjustment, the factors that remained significantly associated with NDD were vaccination (OR 3.1, 95% CI: 1.4, 6.8), male gender (OR 2.3, 95% CI: 1.2, 4.3), and preterm birth (OR 5.0, 95% CI: 2.3, 11.6). However, in a final adjusted model with interaction, vaccination, but not preterm birth, remained associated with NDD, while the interaction of preterm birth and vaccination was associated with a 6.6-fold increased odds of NDD (95% CI: 2.8, 15.5), suggesting a synergistic effect.  

As noted, initial bivariate analyses suggested that NDD was significantly associated both with preterm birth (OR 4.9, 95% CI: 2.4, 10.3) and vaccination (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9), and more strongly so with preterm birth than vaccination (see Table 2, below). Vaccination was also significantly associated with the specific diagnoses of learning disability (OR 5.2, 95% CI: 1.5, 17.5), ADHD (OR 4.3, 95% CI: 1.2, 14.5), Autism Spectrum Disorder (OR 4.3, 95% CI: 1.2, 14.5) as well as the combined diagnosis of NDD (OR 3.7, 95% CI: 1.7, 7.9) (Table 3, below).

Table 2.  Unadjusted associations between preterm birth, vaccination, and neurodevelopmental disorders (NDD)

 

 

Neurodevelopmental Disorders

Chi-Square

OR (95% CI)

P-value

Yes n (%)a

No n (%)b

Preterm birth

 

 

 

 

 

     Yes

12 (24.0)

37 (6.0)

22.9

4.9 (2.4-10.3)

<0.001

     No

38 (76.0)

578 (93.8)

 

Vaccination Status

 

 

 

 

 

     Yes

42 (84.0)

363 (58.9)

12.2

3.7 (1.7-7.9)

< 0.001

     No

8 (16.0)

253 (41.1)

aValues in parentheses indicate % of total (n=50).

bValues in parentheses indicate % of totals for respective factors.

Table 3. Vaccination status and types of NDD

Condition

Vaccination Status

n (%)

OR (95% CI)

P-value*

ADHD

Vaccinated (N=405)

19 (4.69)

4.3 (1.3, 14.5)

0.013

 

Unvaccinated (n=261)

  3 (1.15)

 

 

 

 

 

 

 

ASD

Vaccinated (N=405)

19 (4.69)

4.3 (1.2, 14.5)

0.013

 

Unvaccinated (n=261)

3 (1.15)

 

 

 

 

 

 

 

Learning Disability

Vaccinated (N=405)

23 (5.68)

 

 

 

Unvaccinated (n=261)

3 (1.15)

5.2 (1.5, 17.5)

0.003

 

 

 

 

 

Any NDD

Vaccinated (N=405)

42 (10.37)

3.7 (1.7, 7.9)

0.005

 

Unvaccinated (n=261)

  1. (3.03)

 

 

* From Fisher’s exact test.

These findings suggested that preterm birth and vaccination could be independent risk factors for NDD. However, since most preterm infants receive the same vaccinations on the same schedule as those recommended for term infants, interpretation of the findings remains unclear.

Interactions between preterm birth, vaccination and NDD

Given the apparent synergism in the combination of vaccination and preterm birth on NDD found in regression analyses [48], and the relatively small numbers available for analysis, this report presents additional findings on the association and interaction between preterm birth (yes, no), vaccination status (yes, no) and NDD (yes, no). Stratified analyses with Odds Ratios and 95% Confidence Intervals were used to quantify the strength of the associations. The analytic process can be envisioned as a 2 X 2 table with the cells in Row 1 labeled A and B, and those in Row 2 labeled C and D. The odds ratio is calculated by the formula AD/BC. Here we examine different combinations of preterm birth and vaccination and their association with NDD. Calculations based on the data in Table 4 (below) suggest a complex picture of the association between prematurity, vaccination and NDD.

Table 4.  Preterm birth and vaccination status among children with NDD and controls

                                                       Neurodevelopmental Disorders

                                                    Yes

                           No

 

Preterm

Not Preterm

Preterm

Not Preterm

Totals

Vaccinated

12

30

25

337

404

Not vaccinated

0

8

12

241

261

Totals

12

38

37

578

665

Most children in the sample were vaccinated and not preterm (n=367; 55%). The second largest group comprised those who were neither vaccinated nor preterm (n=249; 37%); the third largest comprised those who were preterm and vaccinated (n=37; 6%), and the smallest group those who were preterm and unvaccinated (n=12; 2%).

While acknowledging that our study group is relatively small and not a representative sample of U.S. children, the following observations are noted. First, of the 37 children who were both preterm and vaccinated (P/V), 12 (32%) had an NDD, consistent with studies suggesting that a high proportion of preterm infants are later diagnosed with ASD [18-20]. Second, of the 12 children who were preterm but unvaccinated (P/V-), none had an NDD. Third, among the 367 children in the sample who were not preterm but vaccinated (P-/V), 30 (8%) had an NDD. Fourth, of the 249 children who were neither preterm nor vaccinated (P-/V-), only 8 (3%) had an NDD. These observations suggest that birth history strongly affects the likelihood of NDD in vaccinated children, given that the combination of preterm birth and vaccination accounts for a substantial proportion of NDD diagnoses in the overall sample. In contrast, cases of NDD are under-represented in preterm but unvaccinated children. These suggestions are further supported and amplified by analyses of the odds of NDD given various combinations of preterm birth and vaccination (see Table 5).

Table 5. Association between combinations of preterm birth and vaccination status, and neurodevelopmental disorders (NDD)

Combinations of Exposures

     NDD

       OR (95% CI)

P-value*

 

Yes

No

 

 

1. Preterm and Unvaccinated (P/V-)

0

12

1.14 (0.1, 20.8)**

1

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

 

 

 

 

 

2. Not Preterm and Vaccinated (P-/V)

30

337

2.7 (1.2, 6.0)   

0.012

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

 

 

 

 

 

3. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

5.4 (2.5, 11.9)

< 0.001

    Not Preterm and Vaccinated (P-/V)

30

337

 

 

 

 

 

 

 

4. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

12.3 (0.67, 224.2)**

0.024

Preterm and Unvaccinated (P/V-)

0

12

 

 

 

 

 

 

 

5. Preterm and Vaccinated (P/V)

12

25

14.5 (5.4, 38.7)

< 0.001

    Not Preterm and Unvaccinated (P-/V-)

8

241

 

 

* From Fisher’s exact test.

** Calculated by adding 0.5 to each cell because of zero count.

Table 5 shows the following:

1) Preterm birth without vaccination (P/V-) was not associated with NDD.

2) Term birth with vaccination (P-/V) was associated with a significant 2.7-fold increase in the odds of NDD.

3) Preterm birth with vaccination (P/V) was associated with a significant 5.4-fold increase in the odds of NDD compared to the odds of NDD given term birth and vaccination (P-/V).

4) Preterm birth with vaccination (P/V) was associated with a nonsignificant 12.3-fold increased odds of NDD compared to preterm birth without vaccination (P/V-) (not technically significant because no child in the sample with an NDD was both preterm and unvaccinated).

5) Preterm birth with vaccination (P/V) was associated with a significant 14.5-fold increased odds of NDD compared to being neither preterm nor vaccinated (P-/V-).

Figure 2 depicts the findings reported in Table 5. In summary, the results suggest that: preterm birth without vaccination is not associated with NDD; vaccination (in a term infant) is associated with a 2.7-fold increased odds of NDD, compared to an unvaccinated child born at term (P-/V-); and the combination of preterm birth and vaccination (P/V) is associated with progressively increased odds of NDD (depending on birth history and vaccination status), with a 5.4-fold increase compared to vaccination alone, a 12.3-fold (nonsignificant) increase compared to preterm birth alone (i.e., unvaccinated), and a 14.5-fold increase compared to term birth without vaccination. These results (depicted in Figure 2, below) suggest that preterm birth without vaccination is not associated with NDD whereas vaccination is (regardless of birth history), and that vaccination coupled with preterm birth greatly increases the odds of NDD compared to vaccination alone.

Figure 2. Combinations of Preterm birth and Vaccination Status* and the Odds Ratio of Neurodevelopmental Disorders with 95% CI**

Discussion

Prematurity is a known risk factor for neurodevelopmental disorders, with 8% to 27% of extremely preterm infants showing symptoms of autism at 6 years of age [20]. Late preterm infants are also reportedly more prone to long-term neurologic sequelae than previously recognized [16,17]. Premature infants typically receive the same doses of recommended vaccines and on the same schedule as term infants, yet the possible role of vaccination in preterm-associated NDD has not been investigated. A unique feature of this study is that it included birth history and pregnancy experiences, based on mothers’ reports. The present analysis focused on the association and possible interaction of preterm birth (yes, no) and vaccination (yes, no) in relation to NDD (yes, no).

In our initial report [48], logistic regression analyses revealed that both preterm birth and vaccination (receipt of one of more of the recommended vaccines) were significantly associated with NDD after controlling for other factors, suggesting independent effects. However, in a final regression model with interaction, preterm birth combined with vaccination was associated with a 6.6-fold increased odds of NDD, suggesting a synergistic effect.

This second report focused on the association between preterm birth, vaccination and NDD. Because of the relatively small numbers, stratified analyses with Odds Ratios and 95% Confidence Intervals were used to examine and quantify different combinations of preterm birth and vaccination in relation to NDD. Vaccination was found to be significantly and independently associated with NDD, whereas preterm birth without vaccination was not. However, vaccination coupled with preterm birth greatly increased the odds of NDD over that of vaccination alone, especially compared to being born at term and unvaccinated, suggesting that vaccination may adversely affect neurodevelopmental outcomes in preterm infants. Indeed, the apparent synergism between preterm birth and vaccination in regard to NDD suggests the possibility that rising rates of NDD could be driven in part by the vaccination of growing numbers of late preterm newborns, the latter of which account for 74% of all preterm birth and about 8% of total births [53].

While additional studies are needed to verify and explain the present findings, a tentative hypothesis of the mechanisms linking preterm birth and vaccination with NDD is outlined as follows. Receipt of one or more vaccines could precipitate NDD in some preterm infants by exacerbating a preexisting inflammatory state associated with prematurity, leading to hepatic encephalopathy and hypoxic-ischemic brain damage. Impaired liver function is a predisposing factor for preterm birth [54,55] and the latter is associated with increased risks of hypoxic-ischemic brain injury [56]. A possible biochemical basis for vaccination-associated NDD in preterm infants could involve the spillage of a membranolytic biliary metabolite from the maternal liver into the circulation and its transfer to the fetus, contributing thereby to the pathogenesis of preterm birth itself [55] and possibly being further increased to neurotoxic concentrations by the impact of vaccination on the infant’s liver. Consistent with this hypothesis, liver dysfunction is reported as an adverse effect of vaccination [57] and as a feature of children with autism [58,59]. Furthermore, hyperbilirubinemia is associated with hypoxic-ischemic brain damage [60] and is a feature of the preterm infant as well as children with later-onset cognitive disorders and ASD [61,62].

Strengths and limitations

Strengths of the study include: the relatively large sample of unvaccinated children (N=261); the demographically homogeneous sample of mainly white, higher-income and college-educated homeschooling families, in which the children studied were 6 to 12 years of age; and the recruitment of biological mothers as respondents, which made it possible to test hypotheses about the role of pregnancy- related factors, birth history and vaccination in specific conditions. Contact information on the families and the membership of homeschool organizations was unavailable, which meant that neither the number of homeschool families contacted nor the survey response rate could be determined. However, the study was not intended to be a representative survey of homeschool children but to achieve a sample of sufficient size to test for significant differences in outcomes. Homeschoolers were targeted for the study because their vaccination completion rates are lower than those of children in general. Although respondents were self-selected, efforts were made to reduce or eliminate biases of several kinds. To minimize recall bias, respondents were asked to use their child’s vaccination records; to enhance reliability, closed-ended questions were used; to enhance validity, parents were asked to report only physician-diagnosed illnesses.

Study limitations include the relatively small number of preterm children and children with NDD. To preserve anonymity, the reported health outcomes could not be validated by clinical records. However, self-reports are accepted as a valid proxy for official records when the latter are unavailable [63]. A further potential limitation is that morbidity may have been under-estimated in unvaccinated children, as they were less likely than the vaccinated to see a physician for a routine checkup in the past year (57.6% vs. 37.2%, p <0.001; OR 2.3, 95% CI: 1.7, 3.2). This could be due to the fact that such visits usually involve vaccinations, which non-vaccinating families would be expected to refuse. However, unvaccinated children were more likely than the vaccinated to be diagnosed with chickenpox and pertussis, which would have involved one or more visits to the pediatrician. This suggests that observed differences in health outcomes were not due to under-ascertainment of disease.

Conclusions

This study compared the birth histories and health outcomes of vaccinated and unvaccinated children and sought to determine the association, if any, between vaccination, preterm birth and neurodevelopmental disorders (NDD). Vaccination (i.e., receipt of one of more of the recommended vaccines) was significantly associated with NDD, while preterm birth without vaccination was not. Preterm birth coupled with vaccination, however, was associated with a synergistic increase in the odds of NDD, suggesting the possibility that vaccination could precipitate adverse neurodevelopmental outcomes in preterm infants. These results provide clues to the epidemiology and causation of NDD but question the safety of current vaccination programs for preterm infants. Further research is needed to validate and investigate these findings in order to optimize the impact of vaccines on children’s health.

Acknowledgments

We thank all those who helped fund the study, provided insights and reviews of earlier drafts and offered helpful suggestions and support throughout the research project. We also thank the homeschool organizations and the mothers who participated in the survey.

Conflict of interest

The first author has advocated for further research on the health outcomes of routine vaccination. None of the authors has a financial conflict of interest to declare.

Author contributions

ARM designed the study, contributed to data analysis and interpretation, and wrote successive drafts of the paper. AB contributed to data analyses and edited the paper. BJ contributed to data analyses and editing. BR designed the study, contributed to data collection, and edited the paper. All authors read and approved the final version of the paper.

Funding sources

This study was supported by grants from Generation Rescue, Inc., and the Children’s Medical Safety Research Institute. Both are charitable organizations that support research on children’s health and safety. The funders had no role or influence on the design and conduct of the research or the preparation of reports.

Disclaimer

This study, approved by the Institutional Review Board of Jackson State University, was completed prior to Dr. Mawson’s tenure-track appointment at Jackson State University.

References

  1. Meldrum SJ, Strunk T, Currie A, Prescott SL, Simmer K, et al. (2013) Autism spectrum disorder in children born preterm-role of exposure to perinatal inflammation. Front Neurosci 7: 123. [Crossref]
  2. Pyhälä R, Hovi P, Lahti M, Sammallahti S, Lahti J, et al. (2014) Very low birth weight, infant growth, and autism-spectrum traits in adulthood. Pediatrics 134: 1075-1083. [Crossref]
  3. Dudova I, Kasparova M, Markova D, Zemankova J, Beranova S, et al. (2014) Screening for autism in preterm children with extremely low and very low birth weight. Neuropsychiatr Dis Treat 10: 277-282. [Crossref]
  4. Atkinson WL, Pickering LK, Schwartz B, Weniger BG, Iskander JK, et al. (2002) Centers for Disease Control and Prevention. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR Recomm Rep 51: 1-35. [Crossref]
  5. Esposito S, Serra D, Gualtieri L, Cesati L, Principi N (2009) Vaccines and preterm neonates: why, when, and with what. Early Hum Dev 85: S43-45. [Crossref]
  6. Omeñaca F, Merino JM, Tejedor JC, Constantopoulos A, Papaevangelou V, et al. (2011) Immunization of preterm infants with 10-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 128: e290-298. [Crossref]
  7. Blencowe H, Lee AC, Cousens S, Bahalim A, Narwal R,  et al. (2013) Preterm birth-associated neurodevelopmental impairment estimates at regional and global levels for 2010. Pediatr Res 74 Suppl 1: 17-34. [Crossref]
  8. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/concerns/autism/ (Accessed July 19, 2016).
  9. DeStefano F, Price CS, Weintraub ES (2013) Increasing exposure to antibody-stimulating proteins and polysaccharides in vaccines is not associated with risk of autism. J Pediatr 163: 561-567. [Crossref]
  10. http://www.cdc.gov/vaccinesafety/pdf/iso-final-scientific_agenda-nov-10.pdf (Accessed July 19, 2016).
  11. Institute of Medicine (2012) Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality. The National Academies Press, Washington, DC.
  12. Institute of Medicine (2013) The childhood immunization schedule and safety: Stakeholder concerns, scientific evidence, and future studies: National Academies Press, Washington, DC.
  13. Maglione MA, Das L, Raaen L, Smith A, Chari R, et al. (2014) Safety of vaccines used for routine immunization of U.S. children: a systematic review. Pediatrics 134: 325-337. [Crossref]
  14. Taylor LE, Swerdfeger AL, Eslick GD (2014) Vaccines are not associated with autism: an evidence-based meta-analysis of case-control and cohort studies. Vaccine 32: 3623-3629. [Crossref]
  15. Jain A, Marshall J, Buikema A, Bancroft T, Kelly JP, et al. (2015) Autism occurrence by MMR vaccine status among US children with older siblings with and without autism. JAMA 313: 1534-1540. [Crossref]
  16. Jarjour IT (2015) Neurodevelopmental outcome after extreme prematurity: a review of the literature. Pediatr Neurol 52: 143-152. [Crossref]
  17. Loftin RW, Habli M, Snyder CC, Cormier CM, Lewis DF, et al. (2010) Late preterm birth. Rev Obstet Gynecol 3: 10-19. [Crossref]
  18. Johnson S, Hollis C, Kochhar P, Hennessy E, Wolke D, et al. (2010) Autism spectrum disorders in extremely preterm children. J Pediatr 156: 525-531. [Crossref]
  19. Developmental Disabilities Monitoring Network Surveillance Year 2010 Principal Investigators; Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2014) Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2010. MMWR Surveill Summ  63: 1-21.
  20. Padilla N, Eklöf E, Mårtensson GE, Bölte S, Lagercrantz H, et al. (2015) Poor brain growth in extremely preterm neonates long before the onset of autism spectrum disorder symptoms. Cereb Cortex 27: 1245-1252. [Crossref]
  21. Bonhoeffer J, Siegrist CA, Heath PT (2006) Immunisation of premature infants. Arch Dis Child 91: 929-935. [Crossref]
  22. Schulzke S, Heininger U, Lücking-Famira M, Fahnenstich H (2005) Apnoea and bradycardia in preterm infants following immunisation with pentavalent or hexavalent vaccines. Eur J Pediatr 164: 432-435. [Crossref]
  23. Lee J, Robinson JL, Spady DW (2006) Frequency of apnea, bradycardia, and desaturations following first diphtheria-tetanus-pertussis-inactivated polio-Haemophilus influenza type B immunization in hospitalized preterm infants. BMC Pediatr 6: 20. [Crossref]
  24. Pfister RE, Aeschbach V, Niksic-Stuber V, Martin BC, Siegrist CA (2004) Safety of DTaP-based combined immunization in very-low-birth-weight premature infants: frequent but mostly benign cardiorespiratory events. J Pediatr 145: 58-66. [Crossref]
  25. Sen S, Cloete Y, Hassan K, Buss P (2001) Adverse events following vaccination in premature infants. Acta Paediatr 90: 916-920. [Crossref]
  26. DeMeo SD, Raman SR, Hornik CP, Wilson CC, Clark R, et al. (2015) Adverse events after routine immunization of extremely low-birth-weight infants. JAMA Pediatr 169: 740-745. [Crossref]
  27. Halperin SA1, Tapiéro B, Dionne M, Meekison W, Diaz-Mitoma F, et al. (2014) Safety and immunogenicity of a toddler dose following an infant series of a hexavalent diphtheria, tetanus, acellular pertussis, inactivated poliovirus, Haemophilus influenzae type b, hepatitis B vaccine administered concurrently or at separate visits with a heptavalent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J 33: 73-80. [Crossref]
  28. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2007) Vaccination coverage among children in kindergarten--United States, 2006-07 school year. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 56: 819-821. [Crossref]
  29. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2013) Vaccination coverage among children in kindergarten - United States, 2012-13 school year. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 62: 607-612. [Crossref]
  30. http://www.cdc.gov/vaccines/vac-gen/whatifstop.htm (Accessed July 19, 2016).
  31. Whitney CG, Zhou F, Singleton J, Schuchat A; Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2014) Benefits from immunization during the vaccines for children program era - United States, 1994-2013. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 63: 352-355. [Crossref]
  32. Sienkiewicz D, Kulak W, Okurowska-Zawada B, Paszko-Patej G (2012) Neurologic adverse events following vaccination. Prog Health Sci 2: 129-141.
  33. http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation/data.html (Accessed July 19, 2016).
  34. Kessler DA (1993) Introducing MEDWatch. A new approach to reporting medication and device adverse effects and product problems. JAMA 269: 2765-2768. [Crossref]
  35. Aaby P, Whittle H, Benn CS (2012) Vaccine programmes must consider their effect on general resistance. BMJ 344: e3769. [Crossref]
  36. http://www.hhs.gov/sites/default/files/nvpo/vacc_plan/2010-Plan/nationalvaccineplan.pdf (Accessed July 19, 2016).
  37. Aaby P, Benn C, Nielsen J, Lisse IM, Rodrigues A, et al. (2012) Testing the hypothesis that diphtheria-tetanus-pertussis vaccine has negative non-specific and sex-differential effects on child survival in high-mortality countries. BMJ Open 2: e000707. [Crossref]
  38. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Balé C, Baldé MA, et al. (2004) Hepatitis B vaccination associated with higher female than male mortality in Guinea-Bissau: an observational study. Pediatr Infect Dis J 23: 1086-1092. [Crossref]
  39. Benn CS, Netea MG, Selin LK, Aaby P (2013) A small jab - a big effect: nonspecific immunomodulation by vaccines. Trends Immunol 34: 431-439. [Crossref]
  40. Sørup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, et al. (2014) Live vaccine against measles, mumps, and rubella and the risk of hospital admissions for nontargeted infections. JAMA 311: 826-835. [Crossref]
  41. http://www.cdc.gov/vaccines/schedules/easy-to-read/index.html (Accessed July 19, 2016).
  42. Choi BK, Manning ML (2010) The immunization status of home-schooled children in America. J Pediatr Health Care 24: 42-47. [Crossref]
  43. Ray BD (2010) Academic achievement and demographic traits of homeschool students: a nationwide study. J Acad Leadership 8: 1.
  44. http://www.census.gov/library/publications/2011/compendia/statab/131ed.html(Accessed July 19, 2016).
  45. https://nces.ed.gov/fastfacts/display.asp?id=91 (Accessed July 19, 2016).
  46. http://nces.ed.gov/programs/digest/d13/tables/dt13_206.10.asp(Accessed July 19, 2016)
  47. http://nces.ed.gov/pubsearch (Accessed July 19, 2016).
  48. Mawson AR, Ray BD, Bhuiyan AR, Jacob B (2017) Pilot comparative study on the health of vaccinated and unvaccinated U.S. children. J Transl Sci 3: 1-12.
  49. Zocchetti C, Consonni D, Bertazzi PA (1997) Relationship between prevalence rate ratios and odds ratios in cross-sectional studies. Int J Epidemiol 26: 220-223. [Crossref]
  50. Surén P, Bakken IJ, Aase H, Chin R, Gunnes N, et al. (2012) Autism spectrum disorder, ADHD, epilepsy, and cerebral palsy in Norwegian children. Pediatrics 130: e152-158. [Crossref]
  51. Nelson CA (2015) Commentary: Developmental origins of autism and ADHD--a commentary on Johnson et al. (2015). J Child Psychol Psychiatry 56: 248-250. [Crossref]
  52. Kurosky SK, Davis KL, Krishnarajah G (2016) Completion and compliance of childhood vaccinations in the United States. Vaccine 34: 387-394. [Crossref]
  53. Loftin RW, Habli M, Snyder CC, Cormier CM, Lewis DF, et al. (2010) Late preterm birth. Rev Obstet Gynecol 3: 10-19. [Crossref]
  54. Hagström H, Höijer J, Ludvigsson JF, Bottai M, et al. (2016) Adverse outcomes of pregnancy in women with non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 36: 268-274. [Crossref]
  55. Mawson AR (2016) A Role for the Liver in Parturition and Preterm Birth. J Transl Sci 2: 154-159. [Crossref]
  56. Gopagondanahalli KR, Li J, Fahey MC, Hunt RW, Jenkin G, et al. (2016) Preterm Hypoxic-Ischemic Encephalopathy. Front Pediatr 4: 114. [Crossref]
  57. Pellegrino P, Perrotta C, Clementi E, Radice S (2015) Vaccine-Drug Interactions: Cytokines, Cytochromes, and Molecular Mechanisms. Drug Saf 38: 781-787. [Crossref]
  58. Guevara-Campos J, González-Guevara L, Puig-Alcaraz C, et al. (2013) Autism spectrum disorders associated to a deficiency of the enzymes of the mitochondrial respiratory chain. Metab Brain Dis 28: 605-612. [Crossref]
  59. Weissman JR, Kelley RI, Bauman ML, Cohen BH, Murray KF, et al. (2008) Mitochondrial disease in autism spectrum disorder patients: a cohort analysis. PLoS One 3: e3815. [Crossref]
  60. Wusthoff CJ, Loe IM (2015) Impact of bilirubin-induced neurologic dysfunction on neurodevelopmental outcomes. Semin Fetal Neonatal Med 20: 52-57. [Crossref]
  61. Maimburg RD, Bech BH, Vaeth M, Møller-Madsen B, Olsen J (2010) Neonatal jaundice, autism, and other disorders of psychological development. Pediatrics 126: 872-878.
  62. Watchko JF, Tiribelli C (2013) Bilirubin-induced neurologic damage--mechanisms and management approaches. N Engl J Med 369: 2021-2030. [Crossref]
  63. Short ME, Goetzel RZ, Pei X, Tabrizi MJ, Ozminkowski RJ, et al. (2009) How accurate are self-reports? Analysis of self-reported health care utilization and absence when compared with administrative data. J Occup Environ Med 51: 786-796. [Crossref]

Article Type

Research Article

Publication history

Received date: March 22, 2017

Accepted date: April 21, 2017

Published date: April 24, 2017

Copyright

© 2017 Mawson AR. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Citation

Mawson AR, Bhuiyan A, Jacob B, Ray BD (2017) Preterm birth, vaccination and neurodevelopmental disorders: a cross-sectional study of 6- to 12-year-old vaccinated and unvaccinated children. J Transl Sci 3: DOI: 10.15761/JTS.1000187

Sursa: OATEXT.com - Preterm birth, vaccination and neurodevelopmental disorders: a cross-sectional study of 6- to 12-year-old vaccinated and unvaccinated children


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

Avionul Egyptair prăbuşit: Analiza uneia din cutiile negre arată că s-a pronunţat cuvântul "foc"

Grupul Bilderderg se întâlneşte la Chantilly Virginia. Grupul va discuta despre "administrația Trump" şi despre "viitorul UE". Știrile despre Grupul Bilderberg sunt cenzurate în toată presa românească de la Antena 3, HotNews la Digi și Realitatea TV

George Soros, Rețeaua Progresistă şi Amestecul Etnic Forțat. George Soros - Voi investi 500 de milioane ca să fac migrația de neoprit. Preocuparea mea cea mai mare este să îi ajut pe migranţi şi refugiaţi să vină în Europa

Liberté, Egalité, Fraternité...Crime: Revoluţia franceză a produs primul genocid modern. Cazul Vandeea - VIDEO

Ce înseamnă dacă te uiţi la ceas la 10.00 pe 10.10?

Ce este Ateismul Militant şi Cine sunt exponenții lui în România

Șeful diplomației braziliene denunță minciuna progresistă a schimbărilor climatice drept o restrângere a suveranității țării sale

FOTO | Hackerii i-au furat lui Nicole Scherzinger mai multe fotografii nud. Au apărut inclusiv imagini din vacanța ei cu Grigor Dimitrov

Martie 2017 - Africa - Lesotho - Un vaccin ROR (anti-rujeolă, etc.) a dus la îmbolnăviri grave după administrare

Cum s-a trăit în România în anii '70- '80? UNII VĂ MINT spunându-vă că s-a trăit permanent prost între anii 1965 - 1989.

Daniela Crudu, sex la Burlăciţa. Ce decizie au luat şefii show-ului după apariţia IMAGINILOR XXX

MIREASĂ prinsă de CAVALERUL de ONOARE în timp ce îşi înşela SOŢUL: Cine este BĂRBATUL ăsta? VIDEO

Analiza Gramaticala - Clasele V - VIII

Cum recunoașteți modelele străvechi de pe IE față de cele inventate recent. Cum recunoști o IE cu modele străvechi românești, de UN KITSCH.

Cea mai bătrână femeie din lume! Te crucești dacă afli ce vârstă are

Tânăr de 16 ani, care conducea o mașină de lux pe străzile Capitalei, oprit în trafic cu focuri de armă

Sorin de la INSULA IUBIRII, vedetă pe site-urile XXX. Câţi bani face din VIDEOCHAT

La ce se gândesc bărbaţii când stai deasupra în timpul sexului

Ciurchea (CNAS): Asigurații OPSNAJ ar putea primi cardurile centralizat pe instituții

Tânăra care A FĂCUT SEX la "Insula iubirii" este ÎN DOLIU. Tatăl ei a murit

Cumpănașu aruncă BOMBA. Un fost șef al SRI, actual ambasador în SUA, "mi-a cerut să nu candidez"

Brexit Conservatorii lui Boris Johnson pierd încă un parlamentar în favoarea liberal democraților- VIDEO

Aşa convingi o femeie matură să facă amor cu un bărbat tânăr

Revista Playboy prezintă prima sa "Playmate of The Year" îmbrăcată GALERIE FOTO

Dana Budeanu, la Dansez printre stele. Stilista se alătură lui Marius Manole și Sandu Lungu

David Cameron: Unii oameni nu mă vor ierta niciodată pentru referendumul pentru Brexit

Cum au ajuns firmele din zona industrială să plătească impozite de lux. "O supraimpozitare face neatractive investițiile viitoare"

Feţe noi pe listele PNL Bucureşti: Adriana Săftoiu şi Florin Melciu, pe listele pentru Senat

Cele mai noi elemente din tabelul periodic, denumite

INTERVIU Copel Moscu, regizor: "Ca o ironie a sorții, pe locul casei părintești a fost construit un cinematograf"

Judecătorii de la CSM critică DUR amestecul nepermis al lui Klaus Werner Iohannis în treburile Justiției. Cererile nesimțite ale lui Iohannis sunt valabile doar în "legislația statului Kyrgyzstan". CSM "nu acceptă ordine de la un președinte în campanie"

Patru elemente chimice noi au fost adăugate în Tabelul lui Mendeleev

Cum "a fost sinucis" pedofilul Epstein ca să nu dezvăluie rețeaua de pedofilie şi oamenii politici şi de afaceri implicați în ea

Topul oraselor cu cele mai accesibile locuinte din Romania; Banca Nationala a vandut monede de colectie de aur si argint in valoare de zeci de milioane de euro; Cel mai asteptat BlackBerry: Venice cu Android, in toamna

Bolsonaro, președintele Braziliei, l-a luat la mișto pe Macron "legat de neveste"...a lui e frumoasă...a lui Macron..."Nu-l umili dragule" i-a răspus Bolsonaro pe Twitter unui internaut care a pus o poză cu cele două neveste

Alexandru cel Mare avea 3 soții şi era dezgustat şi scârbit de practicile homosexuale şi totuși "Adevărul.ro" şi mulți alții din Rețeaua Progresistă afirmă cu Nerușinare că era "homosexual"

INCENDIU la un autobuz cu călători în Brașov: Șoferul a încercat să stinga flăcărilecu stingătoarele, dar nu a reușit

Iată cum se vinde țara. Portul Constanța promis de Cioloș Olandezilor în schimbul aderării la Schengen. Deutsche Welle: "Premierul Cioloș propune Olandei o bună afacere în domeniul transporturilor"

Filmul porno pentru care o elevă din Iași a plătit 150 de lei. Tânăra a regretat că s-a lăsat filmată în ipostaze indecente

VIDEO Sperma, atacată de sistemul imunitar feminin

"Bucuria asfaltului": Cum reacționează un bărbat din Bacău care vede pentru prima dată asfalt pe strada sa | VIDEO

Reacţia unui soţ după ce un fotograf a şters toate defectele femeii sale în Photoshop

Bătrână de 80 de ani, trimisă la închisoare după ce a omorât un violator

Tenis de masă: Cristian Pletea și Hunor Szocs, medaliați cu argint în proba de dublu masculin de la Paraguay Open

CITATUL ZILEI

Soros finanțează Separatismul Catalan şi are legături importante cu secesioniştii catalani

Gya, solista trupei Gipsy Casual, și-a pierdut telefonul! Află cine i l-a găsit!

Silvana Rîciu, în lacrimi după moartea unei celebre cântăreţe de muzică populară. "Această femeie m-a îngrijit pe patul de spital.."

Klaus Iohannis ISI BATE JOC de Ziua Nationala a Romaniei spre bucuria ONG-urilor LUI SOROS care urasc ART.1 (1) din Constitutie. Iohannis a anulat Receptia pe care Presedintia o da in fiecare an cu Ocazia Zilei Nationale a Romaniei

Anca Serea, filmată în timp ce face SEX. Totul a fost făcut public la TV

Dragnea anunță că va propune "autosuspendarea" deputatului AKM, Cătălin Rădulescu, întrucât acestuia "nu i-a ieșit"

Povestea ciobanului care are 100 ani. Merge pe jos câte 30 de kilometri în fiecare zi, mănâncă mâncare curată, cântă de răsună văile

Theresa May i-a cerut personal Angelei Merkel să deblocheze impasul negocierilor pentru Brexit

România trece la Neobolșevism. Zeci de ani de îndoctrinare neobolșevică a creierelor copiilor noștri au făcut ravagii. Soroșismul-Progresist a învins MASIV în marile orașe ale țării și începe să facă ravagii și în orașele mai mici, mai ales în Ardeal

NEMTII OR SA NE VANDA RUSILOR EXACT CA IN 1939-1940 DACĂ INTERESELE LE-O VOR CERE. REUTERS: Juncker i-a scris lui Putin pentru a strânge relaţiile cu Rusia

Cum se coafau româncele de Crăciun înainte de 1989: "Aveam la coafor extrem de multe femei de la țară, care veneau să-și facă părul permanent"

FOTO VIDEO Ciudățeniile lacului Babadag: a avut un singur tip de pește, jumătate negru, jumătate alb, care înota broasca

ATENŢIE! Una din două maşini second hand are probleme: topul mărcilor cu MARI NEREGULI

Simona Traşcă a jucat într-un film porno. "Am regretat mereu filmarea asta...." FOTO

Afacerile cu sex din perioada interbelică:  orgiile cu muncitoare, "codoșlâcul" din Petroșani și celebra Mameluța, femeia care și-a transformat casa în bordel


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5

Nr. de articole la aceasta sectiune: 254, afisate in 5 pagini.



ieri 05:15 CITATUL ZILEI