_ Nou studiu deschide calea medicamentelor de precizie pentru tratarea cancerelor de sânge

Proteina Janus kinaza 2 (JAK2) mediază semnalizarea de la mai mulți receptori de citokine în reglarea hematopoiezei și a răspunsurilor imune. Mutațiile somatice ale JAK2 uman conduc la activare constitutivă și semnalizare independentă de citokine și stau la baza mai multor malignități hematologice de la neoplasme mieloproliferative (MPN) la leucemie acută și limfoame. JAK2 conține un domeniu kinază activ și un domeniu pseudokinază inactiv. Interesant este că mutațiile patogene apar în principal în domeniul pseudokinazei reglatoare.

Datorită rolului său patogen critic, JAK2 a devenit o țintă terapeutică importantă. Cei patru inhibitori JAK2 aprobați în prezent ameliorează simptomele, dar nu vindecă pacientul și nici nu afectează supraviețuirea. Aceste medicamente vizează domeniul kinazei extrem de conservate și afectează atât JAK2 normal, cât și cel mutant și, din cauza efectelor secundare, poartă un avertisment cutie neagră care limitează utilizarea lor la pacienții vârstnici, cardiaci și cu cancer. Inhibarea selectivă a JAK2 patogen este un obiectiv cheie în așteptare în descoperirea medicamentelor care necesită o înțelegere mecanică precisă a reglementării activării JAK2.

„Pentru a înțelege baza moleculară și structurală a activării fiziologice și patogenice a JAK2. , am folosit microscopia cu o singură moleculă și receptorul de eritropoietină (EpoR) ca sistem model.

„Spre deosebire de mai multe studii anterioare, am arătat că complexul JAK2-EpoR nu este un dimer preformat. În schimb, activarea JAK2 are loc prin dimerizarea indusă de ligand a monomerilor EpoR”, spune Teemu Haikarainen, cercetător al Academiei de la Universitatea Tampere.

Dimerizarea JAK2-EpoR este un mecanism comun pentru activarea normală și patogenă prin mutațiile JAK2. Important, noul studiu a descoperit că toate tipurile majore de mutații JAK2 - exonul 12 (care cauzează policitemia vera), V617F (80% din toate cele trei tipuri de MPN) și exonul 16 (leucemie limfoidă acută) - utilizează dimerizarea JAK2 mediată de domeniul pseudokinazei ca un mecanism de activare patogenă.

Analiza mai detaliată a mecanismelor de activare patogenă a fost realizată printr-o combinație de cristalografie cu raze X, simulări dinamice moleculare și modelare ghidată de AI. Analizele au evidențiat diferite interfețe de dimerizare a pseudokinazei pentru mutanții patogeni și au oferit o explicație pentru mecanismele lor distincte de activare.

În plus, studiile au indicat că mutațiile unice ale aminoacizilor din domeniul pseudokinazei cauzează conformații diferite în JAK2 de lungime completă, care pot explica diferitele lor clinice. prezentări.

„Rezultatele extind semnificativ înțelegerea noastră despre activarea normală și patogenă a JAK2. Acest proiect a început acum 30 de ani, când am clonat gena JAK2 și i-am arătat funcția în semnalizarea citokinelor. Studiile noastre ulterioare s-au concentrat pe domeniul pseudokinazei și au descoperit funcția sa de reglare în semnalizarea citokinelor și, mai important, au demonstrat domeniul pseudokinazei ca o țintă validă a medicamentului.

„Credem că noile perspective structurale asupra modificărilor moleculare. în hiperactivarea JAK2 determinată de mutații, deschid acum noi posibilități în direcționarea selectivă a domeniului pseudokinazei și semnalizarea JAK2 patogenă în diferite entități de boală”, spune profesorul Olli Silvennoinen de la Universitatea Tampere.

Articolul de cercetare a fost publicat în Science Advances. , „Baza moleculară a activării JAK2 în receptorul eritropoietin și semnalizarea JAK2 patogenă” și scris de Bobin George Abraham, Teemu Haikarainen, Joni Vuorio, Mykhailo Girych, Anniina T. Virtanen, Antti Kurttila, Christos Karathanasis, Mike Heilemann, Ilpo Vivek Sharma, Vattulainen și Olli Silvennoinen.

(Fluierul)