05:48 2023-06-09
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Noul model oferă o modalitate de a accelera descoperirea medicamentelor
_ Model nou oferă o modalitate de a accelera descoperirea medicamentelor
Bibliotecile uriașe de compuși ai medicamentelor pot deține tratamente potențiale pentru o varietate de boli, cum ar fi cancerul sau bolile de inimă. În mod ideal, oamenii de știință ar dori să testeze experimental fiecare dintre acești compuși împotriva tuturor țintelor posibile, dar efectuarea unui astfel de tip de ecran necesită un timp prohibitiv.
În ultimii ani, cercetătorii au început folosind metode de calcul pentru a analiza acele biblioteci în speranța de a accelera descoperirea medicamentelor. Cu toate acestea, multe dintre aceste metode durează, de asemenea, mult timp, deoarece majoritatea calculează structura tridimensională a fiecărei proteine țintă din secvența sa de aminoacizi, apoi folosesc acele structuri pentru a prezice cu ce molecule de medicament va interacționa.
p>Cercetătorii de la MIT și de la Universitatea Tufts au conceput acum o abordare computațională alternativă bazată pe un tip de algoritm de inteligență artificială cunoscut sub numele de model de limbaj mare. Aceste modele - un exemplu binecunoscut este ChatGPT - pot analiza cantități uriașe de text și pot afla ce cuvinte (sau, în acest caz, aminoacizi) sunt cel mai probabil să apară împreună. Noul model, cunoscut sub numele de ConPLex, poate potrivi proteinele țintă cu potențiale molecule de medicament fără a fi nevoie să efectueze pasul intensiv de calcul de calcul al structurilor moleculelor.
Folosind această metodă, cercetătorii pot examina mai mult de 100 de milioane. compuși într-o singură zi – mult mai mult decât orice model existent.
„Această lucrare abordează nevoia de screening in silico eficient și precis al potențialilor candidați la medicamente, iar scalabilitatea modelului permite ecrane la scară largă pentru evaluarea efectelor în afara țintă, reutilizarea medicamentelor și determinarea impactului mutațiilor asupra legăturii medicamentelor”, spune Bonnie Berger, profesor de matematică Simons, șeful grupului de calcul și biologie din Laboratorul de știință și inteligență artificială al MIT (CSAIL) și unul dintre autorii principali ai noului studiu.
Lenore Cowen, profesor de informatică la Universitatea Tufts, este, de asemenea, autor principal al lucrării, care apare săptămâna aceasta în Proceedings of the National Academy of Științe. Rohit Singh, om de știință CSAIL, și Samuel Sledzieski, un student absolvent al MIT, sunt autorii principali ai lucrării, și Bryan Bryson, profesor asociat de inginerie biologică la MIT și membru al Institutului Ragon din MGH, MIT și Harvard, este și autor. În plus față de lucrare, cercetătorii și-au pus modelul disponibil online pentru a fi utilizat de alți oameni de știință.
În ultimii ani, oamenii de știință în calcul au făcut progrese mari în dezvoltarea modelelor care pot prezice structurile proteinelor pe baza lor. secvențe de aminoacizi. Cu toate acestea, utilizarea acestor modele pentru a prezice modul în care o bibliotecă mare de medicamente potențiale ar putea interacționa cu o proteină canceroasă, de exemplu, s-a dovedit o provocare, în principal pentru că calcularea structurilor tridimensionale ale proteinelor necesită mult timp și putere de calcul. /p>
Un obstacol suplimentar este că aceste tipuri de modele nu au un istoric bun pentru eliminarea compușilor cunoscuți sub numele de momeli, care sunt foarte asemănătoare cu un medicament de succes, dar nu interacționează bine cu ținta.< /p>
„Una dintre provocările de lungă durată în domeniu a fost aceea că aceste metode sunt fragile, în sensul că dacă i-aș oferi modelului un medicament sau o moleculă mică care arăta aproape ca adevăratul lucru, dar era ușor diferit într-un fel subtil, modelul ar putea încă prezice că vor interacționa, chiar dacă nu ar trebui”, spune Singh.
Cercetătorii au conceput modele care pot depăși acest tip de fragilitate, dar sunt de obicei adaptate. la o singură clasă de molecule de medicamente și nu sunt potrivite pentru ecrane la scară mare, deoarece calculele durează prea mult.
Echipa MIT a decis să adopte o abordare alternativă, bazată pe un model de proteine pe care l-au dezvoltat pentru prima dată în 2019. Lucrând cu o bază de date de peste 20.000 de proteine, modelul de limbaj codifică aceste informații în reprezentări numerice semnificative ale fiecăruia. secvență de aminoacizi care captează asocieri între secvență și structură.
„Cu aceste modele de limbaj, chiar și proteinele care au secvențe foarte diferite, dar care pot avea structuri similare sau funcții similare pot fi reprezentate într-un mod similar în acest limbaj. spațiu și putem profita de asta pentru a ne face predicții”, spune Sledzieski.
În noul lor studiu, cercetătorii au aplicat modelul de proteine pentru a afla ce secvențe de proteine vor interacționa cu molecule specifice de medicament, ambele având reprezentări numerice care sunt transformate într-un spațiu comun, partajat de o rețea neuronală. Ei au instruit rețeaua privind interacțiunile dintre proteine -medicament cunoscute, ceea ce i-a permis să învețe să asocieze caracteristicile specifice ale proteinelor cu capacitatea de legare a medicamentelor, fără a fi nevoie să calculeze structura 3D a vreuneia dintre molecule.
" Cu această reprezentare numerică de înaltă calitate, modelul poate scurtcircuita în întregime reprezentarea atomică și, din aceste numere, poate prezice dacă acest medicament se va lega sau nu”, spune Singh. „Avantajul acestui lucru este că eviți nevoia de a trece printr-o reprezentare atomică, dar numerele au în continuare toate informațiile de care ai nevoie.”
Un alt avantaj al acestei abordări este că ia în considerare flexibilitatea structurilor proteinelor, care pot fi „scurcate” și pot lua forme ușor diferite atunci când interacționează cu o moleculă de medicament.
Pentru a face ca modelul lor să fie mai puțin probabil să fie păcălit de moleculele de medicament momeală, cercetătorii au încorporat, de asemenea, o etapă de pregătire bazată pe conceptul de învăţare contrastivă. Conform acestei abordări, cercetătorii dau modelului exemple de medicamente „adevărate” și impostori și îl învață să facă distincția între ele.
Cercetătorii și-au testat apoi modelul prin screening-ul unei biblioteci de aproximativ 4.700 de molecule de medicamente candidate pentru capacitatea de a se lega la un set de 51 de enzime cunoscute sub numele de protein kinaze.
Din primele rezultate, cercetătorii au ales 19 perechi medicament-proteină pentru a le testa experimental. Experimentele au arătat că dintre cele 19 rezultate, 12 au avut o afinitate puternică de legare (în intervalul nanomolar), în timp ce aproape toate celelalte perechi posibile de droguri-proteine nu ar avea afinitate. Patru dintre aceste perechi s-au legat cu afinitate extrem de mare, subnanomolară (atât de puternică încât o concentrație mică de medicament, de ordinul părților pe miliard, va inhiba proteina).
În timp ce cercetătorii s-au concentrat în principal pe screening medicamente cu molecule mici în acest studiu, ei lucrează acum la aplicarea acestei abordări la alte tipuri de medicamente, cum ar fi anticorpii terapeutici. Acest tip de modelare s-ar putea dovedi, de asemenea, utilă pentru efectuarea de ecrane de toxicitate ale potențialilor compuși de droguri, pentru a vă asigura că nu au efecte secundare nedorite înainte de a le testa pe modele animale.
„Parte din motivul pentru care medicamentul Descoperirea este atât de costisitoare pentru că are rate mari de eșec. Dacă putem reduce acele rate de eșec spunând dinainte că acest medicament nu este probabil să funcționeze, asta ar putea contribui în mare măsură la scăderea costului descoperirii medicamentelor", spune Singh.
Această nouă abordare „reprezintă o descoperire semnificativă în predicția interacțiunii medicament-țintă și deschide oportunități suplimentare pentru cercetările viitoare pentru a-și îmbunătăți și mai mult capacitățile”, spune Eytan Ruppin, șeful Laboratorului de Științe despre Cancer de la National. Cancer Institute, care nu a fost implicat în studiu. „De exemplu, încorporarea informațiilor structurale în spațiul latent sau explorarea metodelor de generare moleculară pentru generarea de momeli ar putea îmbunătăți și mai mult predicțiile.”
Această poveste este republicată prin amabilitatea MIT News (web.mit.edu/newsoffice/) , un site popular care acoperă știri despre cercetarea, inovarea și predarea MIT.
Comentarii:
Adauga Comentariu