18:36
Comentarii Adauga Comentariu

_ Echipa dezvăluie o plasticitate extraordinară a receptorului de glucocorticoizi

_ Echipa dezvăluie o plasticitate extraordinară a receptorul de glucocorticoizi

Glucocorticoizii — precum cortizonul — sunt printre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare și sunt folosiți pentru a trata astmul, psoriazisul, transplantul de organe și chiar COVID-19. În ceea ce privește acțiunea lor farmacologică, activitatea receptorului de glucocorticoizi (GR) este crucială.

GR este un factor de transcripție care reglează procesele vitale în fiziologia umană. Cu toate acestea, structura tridimensională detaliată a acestui receptor nuclear – una dintre cele mai importante ținte terapeutice din industria farmaceutică – este încă o enigmă pentru comunitatea științifică.

Acum, un studiu publicat în revista Nucleic Acids Research dezvăluie pentru prima dată că GR este o proteină extrem de plastică, cu o structură extrem de versatilă: monomerii săi (moleculele constitutive) sunt capabili să se autoasambleze în diferite moduri pentru a forma dimeri, tetrameri și complexe cu alte proteine ​​din nucleul celulei pentru a controlează expresia a numeroase gene.

Descoperirea versatilității structurale și funcționale necunoscute anterior a GR și a procesului său de auto-asamblare moleculară (oligomerizare) va contribui la proiectarea medicamentelor care sunt mai selective cu conformatiilor specifice receptorului, precum si mai putin toxice pentru a evita efectele secundare grave pe care corticosteroizii clasici le genereaza la pacienti.

Evitarea efectelor secundare ale glucocorticoizilor< /p>

Structura tridimensională a GR, care este esențială pentru activitatea sa fiziologică, a fost pusă sub semnul întrebării în literatura științifică. Prima structură a domeniului de legare a ligandului GR (GR-LBD) a fost publicată în 2002 în revista Cell. Conform acestui model, două molecule GR-LBD se asociază pentru a forma un dimer într-o conformație niciodată descrisă până acum în receptorii nucleari.

Aceste descoperiri au deschis o dezbatere științifică - care încă există - cu privire la conformația RBC și starea sa de oligomerizare în celule. Deoarece companiile farmaceutice au fost dornice să dezvolte medicamente împotriva GR, majoritatea studiilor structurale ulterioare s-au concentrat pe interacțiunea GR-LBD cu compușii terapeutici. Ca urmare, analiza stării de oligomerizare a RBC a fost neglijată, generând o cantitate mare de date structurale care au rămas neexaminate în detaliu.

Cercetările privind acțiunea glucocorticoizilor fără efecte secundare s-au bazat exclusiv pe acest model parțial. a stării de dimerizare GR. În mod tradițional, GR, odată activat de corticosteroizi, era considerat a avea capacitatea de a îndeplini diferite funcții în celulă în funcție de starea sa de oligomerizare: ca monomer, reprima genele proinflamatorii, în timp ce ca dimer putea induce expresia gene antiinflamatorii.

Această dogmă a fost contestată atunci când echipa NIH din Bethesda a arătat că GR ar putea acționa și ca un tetramer (patru molecule GR conectate între ele, poate un dimer de dimeri) și să aibă activitate fiziologică, în timp ce forma monomerică a receptorului nu a reglat nicio funcție.

Cu toate acestea, informațiile care erau cunoscute despre structura GR nu au putut explica modul în care receptorul formează acești tetrameri la nivel celular. „Lucrările noastre analizează potențialul de oligomerizare al GR-LBD și arată cum acest receptor poate forma până la 20 de dimeri diferiți. Rezultatele sugerează că unii dintre acești dimeri se pot asocia pentru a forma tetrameri funcționali atunci când receptorul se leagă de ADN”, spune Eva Estébanez, de la Catedra de Biochimie și Biomedicină Moleculară a Facultății de Biologie.

Studiul a identificat, de asemenea, forme hexamerice nefuncționale ale mutanților GR care au fost descrise la pacienții care nu răspund la corticosteroizi (sindromul Chrousos sau sindromul de rezistență la glucocorticoizi). „Prin urmare, studiul nostru asociază pentru prima dată formarea de oligomeri nefuncționali ai GR (sau a oricărui alt receptor nuclear) cu o boală endocrinologică umană rară de rezistență la glucocorticoizi”, spune Estébanez.

Un necunoscut. plasticitatea structurală în alți receptori nucleari

Pentru a obține rezultatele, echipa a aplicat o gamă largă de tehnici, de la cristalografia cu raze X cu radiație sincrotron (ALBA-CELLS) până la metoda cunoscută sub numele de Number and Brightness, o tehnică de microscopie de vârf care permite vizualizarea stării de oligomerizare a RBC în celulele vii.

Studiul a permis cercetătorilor să explice, din punct de vedere structural, modul în care se pot forma dimerii și tetramerii GR și modul în care domeniul de legare a ligandului este cheia acestor conformații multiple. Analiza tuturor datelor structurale disponibile pentru GR — împreună cu noile structuri rezolvate de grupul UB-IBUB — le-a permis să determine o plasticitate structurală nemaivăzută până acum la alți receptori nucleari.

„Acest lucru. versatilitatea permite RBC să formeze dimeri cu diferite conformații care pot fi modulați, într-o anumită măsură, în funcție de tipul de ligand care se leagă de receptor, iar acest lucru ar explica capacitatea RBC de a forma tetrameri”, spune cercetătorul Alba Jiménez. .

„Rezultatele noastre întăresc datele care arată formarea tetramerilor activi atunci când receptorul se leagă de ADN și consolidează ipoteza că mecanismul de acțiune al GR în reglarea transcripției este mult mai complex și versatil, „, spune expertul Andrea Alegre.

Această abordare multidisciplinară a făcut posibilă transferul rezultatelor din observațiile derivate din structura proteinelor către procesele care au loc la nivel celular, un progres științific cu implicație. ns de interes pentru fiziologia umană și lupta împotriva anumitor boli.


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

_ Ucraina atacă casa oligarhului Ihor Kolomoisky, care are legături cu Zelensky și Hunter Biden

_ Ucraina spune că Rusia adună 500.000 de trupe la granițe pentru o nouă ofensivă majoră

_ Oficialii electorali locali din Oakland, CA Ignoră ordinul judecătorului – împodobiți cu buletinele de vot înainte ca auditorii să apară la fața locului pentru a o revizui

_ Hunter omite motivul principal pentru care John Paul Mac Isaac a obținut conținutul laptopului său pe primul loc

_ Salariile din ianuarie explodează la 517.000, 8-Sigma depășesc așteptările; Rata șomajului scade la un nivel record

_ Partenerul de afaceri al lui Hunter, Eric Schwerin, a mutat documentele lui Joe Biden de la Casa Albă la UDel – nu singura dată când Schwerin s-a ocupat de documentele guvernamentale

_ În fața ta: Xi trimite un balon spion gigant peste SUA cu câteva zile înainte de călătoria lui Blinken la Beijing

Proiectul Veritas: Directorul Pfizer este îngrijorat de sănătatea reproductivă a femeilor după Covid Vax, „Există ceva neregulat despre ciclurile menstruale” (VIDEO)

_ Opoziția maghiară a primit mai multe fonduri ilegale din SUA decât s-a raportat anterior – la câteva săptămâni după ce liderul grupului Koranyi s-a întâlnit cu Alex Soros

_ Biden vrea acum să lupte împotriva schimbărilor climatice, încurajându-vă să rămâneți acasă

_ Note scrise de mână confiscate de la Casa lui Biden, Rehoboth Beach

_ Sturm Und Drang și baloane chinezești

_ Eric Swalwell retweetează o postare video de satiră de Carpe Donktum, batjocorindu-l sălbatic cu sunete de fart

_ Blinken amână călătoria în China pe fondul acuzațiilor legate de baloane spion din Montana

_ „Extremely Hawkish”: acțiuni, obligațiuni, aur vomita după date despre locuri de muncă „bune”; Creșterea ratelor cotelor

_ Nordstrom acționează după ce investitorul activist Ryan Cohen și-a acționat

_ „Scandalul ar fi enorm”: directorul Pfizer este îngrijorat de neregulile menstruale induse de vax

_ O lovitură adusă dragostei frățești – RUMPARE: Republicanii îl îndepărtează pe radicalul de stânga Ilhan Omar din Comisia pentru Afaceri Externe a Camerei

_ „Cred că ofițerul de poliție și-a făcut treaba” – Kevin McCarthy îl apără pe ucigașul cu sânge rece Mike Byrd și o aruncă pe Ashli ​​Babbit sub autobuz

_ "Nu! Era deja acolo când am ajuns aici, omule!” – Biden când a fost întrebat dacă își asumă vreo vină pentru inflație (VIDEO)

_ MO Candidatul democrat la Senat are dintr-o dată un accent sudic pentru a-și pande alegătorii din Missouri

_ Crăpare sub presiune? Se pare că Don Lemon a țipat la co-gazdă, lăsând echipajul zguduit

_ OH NU – Agent FBI arestat recent pentru că a primit mită de la oligarhul rus, de asemenea, a condus o unitate care ar fi putut investiga activitățile lui Hunter Biden cu spionul chinez Patrick Ho

_ Republicanii Camerei vor să folosească fondurile necheltuite de ajutor COVID în pachetul de plafon al datoriilor

_ METOARE: japonezii au folosit baloane pentru a disemina arme chimice și biologice �n al Doilea Război Mondial

_ Adolescenți au bătut cu sălbăticie o fetiță de 9 ani în autobuzul școlar; Părinții depun acuzații după ce școala refuză să ia măsuri (VIDEO)

_ Pentagonul Spox spune că balonul spion din China este manevrabil; Nu va spune unde este acum peste SUA, le spune americanilor îngrijorați că pot merge să privească în cer

_ Biden le întoarce spatele reporterilor și refuză să răspundă la întrebări despre balonul spion chinez care își face drum prin SUA (VIDEO)

_ „Aceasta este o gaură a iadului aici, în stânga” – Dr. Naomi Wolf discută despre modul în care americanii privesc politica și cum le afectează percepțiile faptele despre vaccinul COVID

_ Hunter Biden a trimis o scrisoare către Delaware AG, care are o lungă istorie cu familia Biden Crime

_ Sondajul NFIB sugerează că se apropie o recesiune

_ Pe măsură ce Bed, Bath & Beyond se apropie de faliment, conservatorii își amintesc când au întrerupt MyPillow – și sugerează o remediere

_ Bărbat acuzat că a aruncat un cocktail Molotov la sinagoga din New Jersey

_ Bach respinge invitaţia lui Zelenski de a vizita linia frontului

_ Investitorii alcoolici vor continua să ignore realitatea... Până nu va fi prea târziu

_ ChatGPT scrie o poezie lăudându-l pe Hunter Biden, dar...

_ SUA rămân la teoria balonului spion: Ştim că balonul a încălcat spaţiul aerian al Statelor Unite şi legislaţia internaţională

_ Surpriză totală pentru polițiștii rutieri - La volan era copilul minor, în spate părinții beți

_ Democratul Rashida Tlaib SE TOPE în timp ce republicanii îl îndepărtează pe bigot furios Ilhan Omar din Comisia pentru Afaceri Externe a Camerei (VIDEO)

_ RUMBLINGS: Poliția din Memphis investighează legătura zvonită a lui Tire Nichol cu ​​fosta soție a polițistului din Memphis – Tatăl vitreg al lui Tire Nichols neagă zvonurile

_ Trump îl sfâșie pe Paul Ryan – „Perdantul major care acum își propune să distrugă Fox News”

_ Consilierul GOP a fost împușcat și ucis în afara casei ei din New Jersey

_ Donator mega-democrat și soț „Gospodine adevărate” acuzați pentru că ar fi deturnat milioane de la clienți

_ „Un truc... Nu avem timp pentru aceste prostii” – Steve Bannon se pronunță asupra procesului Hunter Biden (VIDEO)

_ În săptămâna trecută, TGP a descoperit crimele și corupția Hunter Biden legate de documente clasificate, spionaj, încălcări ale FARA și conexiuni la Biolabs din Ucraina

_ EPIC! Reprezentanta Anna Paulina Luna răspunde la criza democraților din cauza „Asalt Weapon Pin” – „Jimmy, nu mai încerca să te întâlnești cu mine!”

_ ESTE IMUSCAT: Joe Biden: „Mai mult de jumatate dintre femeile din administratia mea sunt femei” (VIDEO)

_ Liberal Tears: Emisiunea „Terminal List” a lui Chris Pratt este reînnoită pentru al doilea sezon – etichetată „Right-Wing Revenge Fantasy” de către Liberal Media

_ Prognoza: Curenții de aer vor lua balonul spion din China peste Heartlandul SUA, baza navală cheie; Biden refuză să-l doboare

_ „Tata era pe cale să-i trimită acel tip miliarde de dolari într-o schemă masivă de spălare a banilor” Dan Ball de la OAN cu Joe Hoft de la TGP discutând despre Zelensky și Hunter în Ucraina (VIDEO)

_ ChatGPT de la OpenAI arată părtiniri rasiale clare în răspunsuri, în timp ce revista Far Left le cere să se „trezească”

_ Build-ul Windows 11 dezumflat rulează pe 2 GB de RAM

_ „Agitatorii” de stânga în spatele scenei din NYC Ilegal Hotel Standoff

_ Lovitură de avertizare trasă!

_ Silvergate se confruntă cu o sondă DOJ în legătură cu tranzacțiile FTX și Alameda: raport

_ Newsweek Op-Ed: „Noi, în comunitatea științifică, am greșit. Și a costat vieți”

_ Senatorul brazilian propune o legislație care îi criminalizează pe cei care refuză să ia împușcătura „obligatorie” împotriva COVID-19

_ URIAȘĂ: Hunter Biden solicită DOJ al lui Joe Biden să-l investigheze pe John Paul Mac Isaac – La o săptămână după ce Mac Isaac l-a servit în proces (VIDEO)

_ Germania deschisă ideii de vest în spatele sabotajului Nord Stream cu „scopul de a da vina pe Rusia”

_ Cea mai rece masă de aer de pe planetă va fi peste New England vineri seara


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8

Nr. de articole la aceasta sectiune: 469, afisate in 8 pagini.