_ Echipa dezvăluie o plasticitate extraordinară a receptorul de glucocorticoizi

Glucocorticoizii — precum cortizonul — sunt printre cele mai utilizate medicamente antiinflamatoare și sunt folosiți pentru a trata astmul, psoriazisul, transplantul de organe și chiar COVID-19. În ceea ce privește acțiunea lor farmacologică, activitatea receptorului de glucocorticoizi (GR) este crucială.

GR este un factor de transcripție care reglează procesele vitale în fiziologia umană. Cu toate acestea, structura tridimensională detaliată a acestui receptor nuclear – una dintre cele mai importante ținte terapeutice din industria farmaceutică – este încă o enigmă pentru comunitatea științifică.

Acum, un studiu publicat în revista Nucleic Acids Research dezvăluie pentru prima dată că GR este o proteină extrem de plastică, cu o structură extrem de versatilă: monomerii săi (moleculele constitutive) sunt capabili să se autoasambleze în diferite moduri pentru a forma dimeri, tetrameri și complexe cu alte proteine ​​din nucleul celulei pentru a controlează expresia a numeroase gene.

Descoperirea versatilității structurale și funcționale necunoscute anterior a GR și a procesului său de auto-asamblare moleculară (oligomerizare) va contribui la proiectarea medicamentelor care sunt mai selective cu conformatiilor specifice receptorului, precum si mai putin toxice pentru a evita efectele secundare grave pe care corticosteroizii clasici le genereaza la pacienti.

Evitarea efectelor secundare ale glucocorticoizilor< /p>

Structura tridimensională a GR, care este esențială pentru activitatea sa fiziologică, a fost pusă sub semnul întrebării în literatura științifică. Prima structură a domeniului de legare a ligandului GR (GR-LBD) a fost publicată în 2002 în revista Cell. Conform acestui model, două molecule GR-LBD se asociază pentru a forma un dimer într-o conformație niciodată descrisă până acum în receptorii nucleari.

Aceste descoperiri au deschis o dezbatere științifică - care încă există - cu privire la conformația RBC și starea sa de oligomerizare în celule. Deoarece companiile farmaceutice au fost dornice să dezvolte medicamente împotriva GR, majoritatea studiilor structurale ulterioare s-au concentrat pe interacțiunea GR-LBD cu compușii terapeutici. Ca urmare, analiza stării de oligomerizare a RBC a fost neglijată, generând o cantitate mare de date structurale care au rămas neexaminate în detaliu.

Cercetările privind acțiunea glucocorticoizilor fără efecte secundare s-au bazat exclusiv pe acest model parțial. a stării de dimerizare GR. În mod tradițional, GR, odată activat de corticosteroizi, era considerat a avea capacitatea de a îndeplini diferite funcții în celulă în funcție de starea sa de oligomerizare: ca monomer, reprima genele proinflamatorii, în timp ce ca dimer putea induce expresia gene antiinflamatorii.

Această dogmă a fost contestată atunci când echipa NIH din Bethesda a arătat că GR ar putea acționa și ca un tetramer (patru molecule GR conectate între ele, poate un dimer de dimeri) și să aibă activitate fiziologică, în timp ce forma monomerică a receptorului nu a reglat nicio funcție.

Cu toate acestea, informațiile care erau cunoscute despre structura GR nu au putut explica modul în care receptorul formează acești tetrameri la nivel celular. „Lucrările noastre analizează potențialul de oligomerizare al GR-LBD și arată cum acest receptor poate forma până la 20 de dimeri diferiți. Rezultatele sugerează că unii dintre acești dimeri se pot asocia pentru a forma tetrameri funcționali atunci când receptorul se leagă de ADN”, spune Eva Estébanez, de la Catedra de Biochimie și Biomedicină Moleculară a Facultății de Biologie.

Studiul a identificat, de asemenea, forme hexamerice nefuncționale ale mutanților GR care au fost descrise la pacienții care nu răspund la corticosteroizi (sindromul Chrousos sau sindromul de rezistență la glucocorticoizi). „Prin urmare, studiul nostru asociază pentru prima dată formarea de oligomeri nefuncționali ai GR (sau a oricărui alt receptor nuclear) cu o boală endocrinologică umană rară de rezistență la glucocorticoizi”, spune Estébanez.

Un necunoscut. plasticitatea structurală în alți receptori nucleari

Pentru a obține rezultatele, echipa a aplicat o gamă largă de tehnici, de la cristalografia cu raze X cu radiație sincrotron (ALBA-CELLS) până la metoda cunoscută sub numele de Number and Brightness, o tehnică de microscopie de vârf care permite vizualizarea stării de oligomerizare a RBC în celulele vii.

Studiul a permis cercetătorilor să explice, din punct de vedere structural, modul în care se pot forma dimerii și tetramerii GR și modul în care domeniul de legare a ligandului este cheia acestor conformații multiple. Analiza tuturor datelor structurale disponibile pentru GR — împreună cu noile structuri rezolvate de grupul UB-IBUB — le-a permis să determine o plasticitate structurală nemaivăzută până acum la alți receptori nucleari.

„Acest lucru. versatilitatea permite RBC să formeze dimeri cu diferite conformații care pot fi modulați, într-o anumită măsură, în funcție de tipul de ligand care se leagă de receptor, iar acest lucru ar explica capacitatea RBC de a forma tetrameri”, spune cercetătorul Alba Jiménez. .

„Rezultatele noastre întăresc datele care arată formarea tetramerilor activi atunci când receptorul se leagă de ADN și consolidează ipoteza că mecanismul de acțiune al GR în reglarea transcripției este mult mai complex și versatil, „, spune expertul Andrea Alegre.

Această abordare multidisciplinară a făcut posibilă transferul rezultatelor din observațiile derivate din structura proteinelor către procesele care au loc la nivel celular, un progres științific cu implicație. ns de interes pentru fiziologia umană și lupta împotriva anumitor boli.

(Fluierul)