_ Cum funcționează o proteină sensibilă la calciu

18:36 2024-04-17 science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu

_ Cum un calciu- Sensing protein multitasks

Receptorul de detectare a calciului este esențial pentru menținerea nivelurilor sănătoase de calciu, dar CaSR este, de asemenea, binecunoscut pentru agitațiile sale secundare. Receptorul este din ce în ce mai recunoscut pentru capacitatea sa de a detecta alți ioni și proteine și pentru rolul său în cancerul de sân, boli de inimă, diabet și alte afecțiuni, făcându-l o țintă importantă a medicamentului pentru mai multe boli.

Dar pentru a creează medicamente care vizează CaSR, designerii trebuie să înțeleagă mai întâi modul în care receptorul reușește să facă mai multe sarcini, astfel încât terapiile să nu afecteze funcțiile vitale CaSR.

Deci, cum face CaSR totul?

Abilitatea CaSR a face mai multe sarcini și a declanșa diferite funcții celulare provine parțial din interacțiunile sale strânse cu o varietate de proteine G din interiorul celulei. CaSR se poate cupla la toate cele patru proteine G diferite, în funcție de tipul de celulă. În celulele paratiroide, CaSR semnalează prin Gq/11 și Gi/o, de exemplu, în timp ce în tumorile mamare semnalează prin Gs.

Într-un nou studiu în colaborare realizat de colegii din Columbia Qing Fan și Jonathan Javitch și Arthur Conigrave de la Universitatea din Sydney, echipa a folosit cryoEM pentru a vizualiza cuplarea CaSR la diferite proteine G. Studiul, intitulat „Promiscuous G-protein activation by the calcium-sensing receptor”, a fost publicat pe 17 aprilie în Nature.

Qing Fan, Ph.D., profesor de farmacologie moleculară și terapie, a descoperit secretele CaSR din ultimul deceniu folosind cristalografia cu raze X și cryoEM pentru a dezvălui forma CaSR și pentru a obține informații despre modul în care funcționează receptorul. Jonathan Javitch, MD, Ph.D., profesor de terapie experimentală în psihiatrie și expert în semnalizarea celulelor, a oferit sprijin critic pentru analiza funcției CaSR în celule. Arthur Conigrave, MD, Ph.D., profesor și endocrinolog la Universitatea din Sydney, a lucrat cu Fan la CaSR încă din studiul lor inițial din 2016.

Obținerea unor astfel de imagini a fost o provocare, în parte pentru că este dificil să se asambleze un complex stabil între CaSR și diferiții săi parteneri de proteine G, așa că autorii principali ai studiului, cercetătorii asociați Hao Zuo și Jinseo Park, au combinat diferite tehnici, inclusiv utilizarea proteinelor G în miniatură proiectate.

< Imaginile au ajutat echipa să identifice elemente atât din proteinele CaSR, cât și din proteinele G care determină selectivitatea cuplării proteinei CaSR-G. O anumită buclă pe partea intracelulară a CaSR este indispensabilă, a descoperit echipa, iar lungimea și flexibilitatea acestei bucle permit diferitelor tipuri de proteine G să se lege de CaSR.

„Aceste descoperiri pot ajuta la proiectarea terapeutice care vizează căi specifice de semnalizare CaSR”, spune Fan. „De exemplu, pentru a preveni activarea extinsă a CaSR în întregul corp, țintirea activării Gs indusă de CaSR specifică cancerului ar putea fi luată în considerare în tratamentul cancerului de sân”, adaugă Zuo.

(Fluierul)