15:16 2024-04-17
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cercetătorii descoperă repararea ADN-ului uman prin metamorfoză nucleară
_ Cercetătorii descoperă repararea ADN-ului uman prin metamorfoză nucleară
Cercetătorii de la Universitatea din Toronto au descoperit un mecanism de reparare a ADN-ului care avansează înțelegerea modului în care celulele umane rămân sănătoase și care ar putea duce la noi tratamente pentru cancer și îmbătrânire prematură.
Studiul, publicat în revista Nature Structural and Molecular Biology, aruncă, de asemenea, lumină asupra mecanismului de acțiune al unor medicamente pentru chimioterapie existente.
„Credem că această cercetare rezolvă misterul modului în care ADN-ul se rupe dublu catenar și învelișul nuclear. conectați-vă pentru repararea în celulele umane”, a spus profesorul Karim Mekhail, co-investigator principal al studiului și profesor de medicină de laborator și patobiologie la Facultatea de Medicină Temerty a U of T.
„De asemenea, face multe din trecut. descoperiri publicate în alte organisme aplicabile în contextul reparării ADN-ului uman, care ar trebui să ajute știința să se miște și mai repede.”
Ruperele duble ale ADN-ului apar atunci când celulele sunt expuse la radiații și substanțe chimice și prin procese interne precum ca replicare a ADN-ului. Sunt unul dintre cele mai grave tipuri de leziuni ale ADN-ului, deoarece pot opri creșterea celulelor sau o pot pune la suprafață, promovând îmbătrânirea și cancerul.
Noua descoperire, făcută în celule umane și în colaborare cu profesorul Razqallah Hakem , un cercetător la University Health Network și profesor la Temerty Medicine, extinde cercetările anterioare cu privire la deteriorarea ADN-ului în drojdie de către Mekhail și alți oameni de știință.
În 2015, Mekhail și colaboratorii au arătat cum proteinele motorii se află adânc în interiorul nucleului drojdiei. celulele transportă rupturi dublu-catenari la complexe de proteine „ADN-a-cum ar fi spitalul” încorporate în învelișul nuclear de la marginea nucleului.
Alte studii au descoperit mecanisme înrudite în timpul reparării ADN-ului la muște și alte organisme. Cu toate acestea, oamenii de știință care au explorat mecanisme similare în celulele umane și ale altor mamifere au raportat o mobilitate redusă sau deloc a ADN-ului pentru majoritatea pauzelor.
„Știam că proteinele învelișului nuclear sunt importante pentru repararea ADN-ului în majoritatea acestor organisme, așa că ne-am întrebat. cum se explică mobilitatea limitată a ADN-ului deteriorat în celulele de mamifere”, spune Mekhail.
Răspunsul este atât surprinzător, cât și elegant.
Când ADN-ul din nucleul unei celule umane este deteriorat , o rețea specifică de filamente de microtubuli se formează în citoplasmă din jurul nucleului și împinge învelișul nuclear. Acest lucru determină formarea unor tuburi minuscule, sau tubuli, care ajung în nucleu și prind majoritatea rupurilor duble catenelor.
„Este ca și cum degetele împing pe un balon”, spune Mekhail. „Când strângi un balon, degetele tale formează tuneluri în structura acestuia, ceea ce forțează unele părți ale exteriorului balonului în interiorul lor.”
Cercetări ulterioare efectuate de autorii studiului au detaliat câteva aspecte ale acestui proces. Enzimele numite kinaze de răspuns la deteriorarea ADN și tubulin acetiltransferaza sunt principalii regulatori ai procesului și promovează formarea tubilor.
Enzimele depun un semn chimic pe o anumită parte a filamentelor microtubulilor, ceea ce le determină să recrutați proteine motorii minuscule și împingeți asupra anvelopei nucleare. În consecință, complexele proteice care promovează repararea împing plicul adânc în nucleu, creând punți către rupturile ADN-ului.
„Acest lucru asigură că nucleul suferă o formă de metamorfoză reversibilă, permițând anvelopei să se infiltreze temporar în ADN. de-a lungul nucleului, captând și reconectând ADN-ul rupt”, spune Mekhail.
Descoperirile au implicații semnificative pentru unele tratamente pentru cancer.
Celulele normale folosesc tubulii învelișului nuclear pentru a repara ADN-ul, dar celulele canceroase par să aibă mai multă nevoie de ele. Pentru a explora impactul potențial al mecanismului, echipa a analizat date reprezentând peste 8.500 de pacienți cu diferite tipuri de cancer. Nevoia a fost vizibilă în mai multe tipuri de cancer, inclusiv în cancerul de sân triplu negativ, care este extrem de agresiv.
„Există un efort uriaș pentru a identifica noi căi terapeutice pentru pacienții cu cancer, iar această descoperire este un mare pas înainte”, spune Hakem, un om de știință senior la Centrul de Cancer al Prințesei Margareta al UHN și profesor în U. Departamentul de biofizică medicală a lui T și departamentul de medicină de laborator și patobiologie.
„Până acum, oamenii de știință nu erau clari cu privire la impactul relativ al învelișului nuclear în repararea ADN-ului deteriorat în celulele umane. Colaborarea noastră a relevat faptul că factorii de direcţionare care modulează învelişul nuclear pentru repararea ADN-ului deteriorat limitează în mod eficient dezvoltarea cancerului de sân”, spune Hakem.
În cancerul de sân agresiv triplu negativ, există niveluri crescute ale tubulilor, probabil pentru că au mai mult ADN. deteriorare decât celulele normale. Când cercetătorii au eliminat genele necesare pentru a controla tubulii, celulele canceroase au fost mai puțin capabile să formeze tumori.
Un medicament folosit pentru a trata cancerul de sân triplu negativ este o clasă de medicamente numite inhibitori PARP. PARP este o enzimă care se leagă și ajută la repararea ADN-ului deteriorat. Inhibitorii PARP blochează repararea enzimei, prevenind ca capetele unei ruperi duble catene ale ADN-ului din celulele canceroase să se reconecteze între ele.
Celulele canceroase ajung să unească două capete rupte care nu fac parte din aceeași pereche. Pe măsură ce se creează mai multe perechi nepotrivite, structurile ADN rezultate devin imposibile de copiat și divizat de către celule.
„Studiul nostru arată că capacitatea medicamentului de a declanșa aceste nepotriviri se bazează pe tubuli. Când sunt prezenți mai puțini tubuli, celulele canceroase sunt mai rezistente la inhibitorii PARP”, spune Hakem.
Parteneriatele între cercetători din domenii distincte au fost esențiale pentru descoperirile în celulele canceroase. Studiul subliniază importanța colaborării interdisciplinare, spune Mekhail.
„Puterea creierului din spatele fiecărui proiect este crucială. Fiecare membru al echipei contează. De asemenea, fiecare colaborator potrivit adăugat la proiectul de cercetare este asemănător cu câștigul. un alt doctorat într-o nouă specialitate, este puternic”, spune el.
Mekhail observă că descoperirea este relevantă și pentru afecțiunile de îmbătrânire prematură, cum ar fi progeria. Condiția genetică rară provoacă îmbătrânire rapidă în primele două decenii de viață, ducând de obicei la moarte timpurie.
Progeria este legată de o genă care codifică lamina A. Mutațiile acestei gene reduc rigiditatea învelișului nuclear. . Echipa a descoperit că expresia laminei A mutante este suficientă pentru a induce tubulii, pe care agenții care dăunează ADN-ului i-au stimulat și mai mult. Echipa crede că chiar și presiunea slabă asupra anvelopei nucleare stimulează crearea de tubuli în celulele îmbătrânite premature.
Descoperirile sugerează că în progerie, repararea ADN-ului poate fi compromisă de prezența prea multor tubuli sau prost reglați. . Rezultatele studiului au, de asemenea, implicații pentru multe alte afecțiuni clinice, spune Mekhail.
„Este interesant să ne gândim unde ne vor conduce aceste descoperiri în continuare”, spune Mekhail. „Avem colegi excelenți și stagiari incredibili aici, la Temerty Medicine și în spitalele noastre partenere. Lucrăm deja pentru a urmări această descoperire și ne folosim munca pentru a crea noi terapii.”
Comentarii:
Adauga Comentariu