_ Imaginile rezolvă misterul cât de mare Proteina HIV funcționează pentru a forma virusul infecțios

Înțelegerea modului în care HIV se reproduce în celule este esențială pentru dezvoltarea de noi terapii care ar putea ajuta aproape 40 de milioane de oameni care trăiesc cu HIV la nivel global. Acum, o echipă de oameni de știință de la Institutul Salk și de la Universitatea Rutgers a determinat pentru prima dată structura moleculară a HIV Pol, o proteină care joacă un rol cheie în etapele târzii ale replicării HIV sau procesul prin care virusul se propagă. și se răspândește prin corp. Foarte important, determinarea structurii moleculei ajută la răspunsul la întrebările de lungă durată despre modul în care proteina se desparte pentru a avansa procesul de replicare. Descoperirea, publicată în Science Advances pe 6 iulie 2022, dezvăluie o nouă vulnerabilitate a virusului care ar putea fi vizată cu medicamente.

„Structura informează funcția și cunoștințele pe care le-am obținut din vizualizarea arhitecturii moleculare a Pol ne oferă o nouă înțelegere a mecanismului prin care HIV se reproduce”, spune coautorul principal Dmitry Lyumkis, profesor asistent la Laboratorul de Genetică și Catedra de dezvoltare a Fundației Hearst la Salk.

Oamenii de știință știau anterior că HIV Pol, o poliproteină, se descompune în trei enzime - o protează, transcriptază inversă și integrază - care lucrează împreună pentru a asambla forma matură a virusului. Proteaza joacă un rol critic în inițierea acestui proces prin tăierea moleculei pentru a separa celelalte componente. Cu toate acestea, anterior nu se știa cum proteaza în sine se eliberează, mai întâi de poliproteina mai mare HIV Gag-Pol și apoi de HIV Pol, pentru a îndeplini această sarcină. Noua lucrare sugerează că proteaza inițiază procesul prin auto-clivare sau eliberarea de restul moleculei, ajutată de transcriptază inversă și, eventual, integrază.

„A fost cunoscut (dar nu a fost înțeles). ) că există o cuplare între aceste enzime înainte ca HIV Pol să se despartă. Vizualizarea structurii HIV Pol explică baza acestui mecanism complex", spune co-autorul principal Eddy Arnold, profesor în consiliul guvernatorilor și profesor distins în Centrul pentru Biotehnologie Avansată. și Medicină la Universitatea Rutgers.

„Prima provocare a fost producerea unei versiuni stabile a HIV Pol, astfel încât structura să poată fi analizată, ceea ce nu fusese niciodată raportat anterior”, spune co-autorul Jerry Joe Harrison, senior lector la Universitatea din Ghana.

„Aceasta a fost o piesă cheie lipsă din puzzle-ul structural HIV”, adaugă Arnold.

Echipa a folosit microscopia electronică criogenică, o tehnică de imagistică la care Lyumkis a adus contribuții importante, la re vitel structura tridimensionala a moleculei de proteina HIV pol. Acest lucru a condus la descoperirea că Pol este un dimer, adică este format din două proteine ​​legate între ele. Descoperirea a fost o surpriză, deoarece alte proteine ​​virale similare sunt ansambluri cu o singură proteină.

Grupul a arătat că, în această structură cu două fețe, componenta protează a lui Pol este „legată” de componenta transcriptază inversă în o configurație de legare care menține proteaza ușor flexibilă.

„Ține proteaza la distanță de braț, lejer, și credem că asta dă proteazei puțină mișcare, ceea ce, la rândul său, îi permite să inițieze tăierea. de poliproteine ​​care este o condiție prealabilă pentru maturarea virală”, spune co-primul autor Dario Passos, un fost cercetător în laboratorul lui Lyumkis de la Salk. „Tratamentele actuale împotriva HIV includ mai multe clase de inhibitori pentru toate cele trei enzime, iar descoperirea dezvăluie, de asemenea, o nouă vulnerabilitate care ar putea fi vizată cu medicamente”.

Autorii spun că descoperirea deschide ușa unor cercetări ulterioare importante, inclusiv studii ale structurii poliproteinei mai mari și mai complexe Gag-Pol, implicată de asemenea în asamblarea virală, precum și o analiză mai atentă. uitați-vă la rolul integrazei în asamblarea formei mature a virusului HIV în timpul replicării.

Alți autori au inclus Jessica F. Bruhn de la Salk; Joseph Bauman, Lynda Tuberty și Francesc Xavier Ruiz de la Rutgers; și Jeffrey DeStefano de la Universitatea din Maryland.

(Fluierul)