14:48 2022-05-27
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Chimiștii dezvăluie cum proteinele tau formează încurcături
_ Chimiștii dezvăluie cât de tau proteinele formează încurcături
Unul dintre semnele distinctive ale bolii Alzheimer este prezența încâlcirilor neurofibrilare în creier. Aceste încurcături, făcute din proteine tau, afectează capacitatea neuronilor de a funcționa normal și pot cauza moartea celulelor.
Un nou studiu al chimiștilor MIT a dezvăluit modul în care două tipuri de proteine tau, cunoscute sub numele de 3R și 4R tau, amestecați împreună pentru a forma aceste încurcături. Cercetătorii au descoperit că încurcăturile pot recruta orice proteină tau din creier, într-un mod aproape aleatoriu. Această caracteristică poate contribui la prevalența bolii Alzheimer, spun cercetătorii.
„Fie că capătul unui filament existent este o proteină tau 3R sau 4R, filamentul poate recruta oricare versiune tau se află în mediu pentru a se adaugă pe filamentul în creștere. Este foarte avantajos ca structura tau a bolii Alzheimer să aibă această proprietate de a încorpora aleatoriu oricare dintre versiunile proteinei", spune Mei Hong, profesor de chimie MIT.
Hong este autor principal al studiului, care apare astăzi în Nature Communications. Studentul absolvent al MIT Aurelio Dregni și postdoctoratul Pu Duan sunt autorii principali ai lucrării.
Amestecare moleculară
În creierul sănătos, tau funcționează ca un stabilizator al microtubulilor din neuroni. Fiecare proteină tau este formată din trei sau patru „repetări”, fiecare constând din 31 de reziduuri de aminoacizi. Versiunile anormale ale proteinelor tau 3R sau 4R pot contribui la o varietate de boli.
Encefalopatia traumatică cronică, cauzată de traumatisme craniene repetitive, este legată de acumularea anormală a proteinelor tau 3R și 4R, similar cu boala Alzheimer. boala. Cu toate acestea, majoritatea celorlalte boli neurodegenerative care implică tau prezintă versiuni anormale ale proteinelor 3R sau 4R, dar nu ale ambelor.
În boala Alzheimer, proteinele tau încep să formeze încurcături ca răspuns la modificările chimice ale proteinelor care interferează. cu funcţia lor normală. Fiecare încurcătură constă din filamente lungi de proteine 3R și 4R tau, dar nu se știa exact cum se combină proteinele la nivel molecular pentru a genera aceste filamente lungi.
O posibilitate pe care Hong și colegii ei au luat-o în considerare a fost că filamentele ar putea fi formate din blocuri alternante de multe proteine 3R tau sau multe proteine 4R tau. Sau, au emis ipoteza, moleculele individuale de 3R și 4R tau s-ar putea alterna.
Cercetătorii și-au propus să exploreze aceste posibilități folosind spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară (RMN). Prin etichetarea proteinelor 3R și 4R tau cu izotopi de carbon și azot care pot fi detectați prin RMN, cercetătorii au reușit să calculeze probabilitățile ca fiecare proteină 3R tau să fie urmată de o proteină 4R tau și ca fiecare 4R tau să fie urmată de o proteină 3R tau într-un filament.
Pentru a-și produce filamentele, cercetătorii au început cu proteine tau anormale prelevate din probe de creier postmortem de la pacienții cu Alzheimer. Aceste „semințe” au fost adăugate la o soluție care conținea concentrații egale de proteine normale 3R și 4R tau, care au fost recrutate de semințe pentru a forma filamente lungi.
Spre surprinderea cercetătorilor, analiza lor RMN a arătat că asamblarea acestor proteine tau 3R și 4R în aceste filamente însămânțate a fost aproape aleatorie. Un tau 4R avea aproximativ 40% șanse să fie urmat de un tau 3R, în timp ce un tau 3R avea puțin mai mult de 50% șanse să fie urmat de un tau 4R. În general, proteinele 4R au constituit 60 la sută din filamentul tau al bolii Alzheimer, chiar dacă grupul de proteine tau disponibile a fost împărțit uniform între 3R și 4R. În creierul uman, proteinele 3R și 4R tau se găsesc, de asemenea, în cantități aproximativ egale.
Acest tip de asamblare, pe care cercetătorii îl numesc „amestecare moleculară fluentă”, poate contribui la prevalența bolii Alzheimer, în comparație cu la boli care implică doar proteine tau 4R sau 3R, spune Hong.
„Interpretarea noastră este că acest lucru ar favoriza răspândirea și creșterea conformației toxice a bolii Alzheimer tau”, spune ea.
Efecte toxice
Lucrând cu colaboratori ai Școlii de Medicină a Universității din Pennsylvania, conduși de profesorul Virginia Lee, cercetătorii au arătat că filamentele tau pe care le-au generat în laborator au o structură foarte asemănătoare cu cele observate la pacienții umani cu boala Alzheimer, dar nu seamănă cu filamentele cultivate. exclusiv din proteinele tau normale.
Filamentele tau pe care le-au generat au replicat, de asemenea, efectele toxice ale încurcăturilor Alzheimer, formând agregate în dendritele și axonii neuronilor de șoarece crescuți într-un vas de laborator.
Lucrarea actuală s-a concentrat în principal pe structura miezului interior rigid al filamentelor, dar cercetătorii speră acum să studieze în continuare structura segmentelor de proteine floppier care se extind din acest nucleu. „Am dori să ne dăm seama cum trece această proteină de la o stare sănătoasă și intrinsec dezordonată la această stare toxică, pliată greșit și bogată în foile beta în creierul bolii Alzheimer”, spune Hong.
Această poveste este republicat prin amabilitatea MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), un site popular care acoperă știri despre cercetare, inovare și predare MIT.
Comentarii:
Adauga Comentariu