18:33 2022-05-25
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Rădăcinile genetice ale a trei boli mitocondriale identificate printr-o nouă abordare
_ Rădăcinile genetice ale a trei boli mitocondriale identificate prin o nouă abordare
Când ceva nu merge bine în mitocondrii, organelele mici care alimentează celulele, poate provoca o varietate uluitoare de simptome, cum ar fi o creștere slabă, oboseală și slăbiciune, convulsii, dizabilități de dezvoltare și cognitive și probleme de vedere. . Vinovatul ar putea fi un defect în oricare dintre cele aproximativ 1.300 de proteine care alcătuiesc mitocondriile, dar oamenii de știință au foarte puțină idee despre ceea ce fac multe dintre aceste proteine, ceea ce face dificilă identificarea proteinei defecte și tratarea afecțiunii.
Cercetătorii de la Școala de Medicină a Universității Washington din St. Louis și de la Universitatea Wisconsin-Madison au analizat sistematic zeci de proteine mitocondriale cu funcție necunoscută și au sugerat funcții pentru multe dintre ele. Folosind aceste date ca punct de plecare, ei au identificat cauzele genetice a trei boli mitocondriale și au propus alte 20 de posibilități pentru investigații suplimentare. Descoperirile, publicate pe 25 mai în Nature, indică faptul că înțelegerea modului în care sutele de proteine ale mitocondriilor lucrează împreună pentru a genera energie și pentru a îndeplini celelalte funcții ale organelelor ar putea fi o cale promițătoare pentru a găsi modalități mai bune de diagnosticare și tratare a unor astfel de afecțiuni.
p> „Avem o listă de părți pentru mitocondrii, dar nu știm ce fac multe dintre părți”, a spus co-autorul principal David J. Pagliarini, Ph.D., Hugo F. și Ina C. Urbauer Profesor și un investigator BJC la Universitatea Washington. „Este asemănător cu dacă ai avea o problemă cu mașina și ai adus-o la un mecanic, iar când au deschis capota, ei au spus: „Nu am mai văzut niciodată jumătate din aceste piese”. Ei nu ar ști cum să o rezolve. Acest studiu este o încercare de a defini funcțiile cât mai multor părți mitocondriale, astfel încât să avem o mai bună înțelegere a ceea ce se întâmplă atunci când nu funcționează și, în cele din urmă, o mai bună șansa de a concepe terapii pentru a remedia aceste probleme.”
Bolile mitocondriale sunt un grup de afecțiuni genetice rare care afectează colectiv unul din 4.300 de oameni. Deoarece mitocondriile furnizează energie pentru aproape toate celulele, persoanele cu defecte în mitocondriile lor pot avea simptome în orice parte a corpului, deși simptomele tind să fie cel mai pronunțate în țesuturile care necesită cea mai mare energie, cum ar fi inima, creierul și mușchii. .
Pentru a înțelege mai bine cum funcționează mitocondriile, Pagliarini a făcut echipă cu colegi, inclusiv coautorul principal Joshua J. Coon, Ph.D., profesor de chimie și chimie biomoleculară UW-Madison și un investigator cu Institutul Morgridge pentru Cercetare; și co-primii autori Jarred W. Rensvold, Ph.D., un fost om de știință în laboratorul lui Pagliarini, și Evgenia Shishkova, Ph.D., un om de știință în cadrul laboratorului Coon, pentru a identifica funcțiile cât mai multor proteine mitocondriale posibil .
Cercetătorii au folosit tehnologia CRISPR-Cas9 pentru a elimina genele individuale dintr-o linie celulară umană. Procedura a creat un set de linii celulare înrudite, fiecare derivată din aceeași linie celulară originală, dar cu o singură genă ștearsă. Genele lipsă au codificat pentru 50 de proteine mitocondriale cu funcție necunoscută și 66 de proteine mitocondriale cu funcții cunoscute.
Apoi, au examinat fiecare linie celulară pentru indicii despre rolul pe care fiecare genă lipsă îl joacă în mod normal în menținerea mitocondriilor să funcționeze corect. Cercetătorii au monitorizat ratele de creștere ale celulelor și au cuantificat nivelurile de 8.433 de proteine, 3.563 de lipide și 218 de metaboliți pentru fiecare linie celulară. Ei au folosit datele pentru a construi aplicația MITOMICS (ecran CRISPR cu proteine orfane mitocondriale), echipând-o cu instrumente pentru a analiza și a identifica procesele biologice care s-au slăbit când o anumită proteină a dispărut.
După validarea abordării cu proteine mitocondriale cu funcție cunoscută, cercetătorii au propus posibile roluri biologice pentru multe proteine mitocondriale cu funcție necunoscută. Cu investigații suplimentare, ei au reușit să lege trei proteine de trei condiții mitocondriale separate.
„Este foarte interesant să vedem cum platforma noastră tehnologică de spectrometrie de masă poate genera date la această scară, dar, mai important, date care pot ne ajută în mod direct să înțelegem boala umană”, a spus Coon.
O afecțiune este o tulburare multisistemică cauzată de defecte în calea principală de producere a energiei. Coautorul Robert Taylor, Ph.D., DSc, profesor de patologie mitocondrială la Universitatea Newcastle din Newcastle-upon-Tyne, Marea Britanie, a identificat un pacient cu semne clare ale tulburării, dar fără mutații în genele obișnuite suspecte. Cercetătorii au identificat o nouă genă în cale și au arătat că pacientul poartă o mutație în ea.
Separat, Pagliarini și colegii săi au observat că perturbarea unei gene, RAB5IF, a eliminat o proteină codificată de o genă diferită, TMCO1. , care a fost legat de displazia cerebrofaciotoracică. Afecțiunea se caracterizează prin trăsături faciale distinctive și dizabilitate intelectuală severă. În colaborare cu co-autorul Nurten Akarsu, Ph.D., profesor de genetică umană la Universitatea Hacettepe din Ankara, Turcia, cercetătorii au arătat că o mutație în RAB5IF a fost responsabilă pentru un caz de displazie cerebrofaciotoracică și două cazuri de despicătură de buză. o familie turcească.
O a treia genă, atunci când a fost perturbată, a dus la probleme cu depozitarea zahărului, contribuind la un sindrom autoinflamator fatal. Datele referitoare la acest sindrom au fost publicate anul trecut într-o lucrare condusă de Bruno Reversade, Ph.D., de la A*STAR, Agenția pentru Știință, Tehnologie și Cercetare din Singapore.
„Ne-am concentrat în primul rând pe cele trei condiții. , dar am găsit date care conectează alte 20 de proteine cu căi sau procese biologice”, a spus Pagliarini, profesor de biologie celulară și fiziologie, de biochimie și biofizică moleculară și de genetică. „Nu putem urmări 20 de povestiri într-o singură lucrare, dar am făcut ipoteze și le-am pus acolo pentru ca noi și alții să le testăm.”
Pentru a ajuta descoperirea științifică, Pagliarini, Coon și colegii au făcut Aplicația MITOMIC disponibilă publicului. Au integrat mai multe instrumente de analiză ușor de utilizat, astfel încât oricine poate căuta modele și poate crea diagrame doar făcând clic în jur. Toate datele pot fi descărcate pentru o analiză mai avansată.
„Speranța este ca acest set mare de date să devină unul dintre numărul în domeniu care, în mod colectiv, ne ajută să creăm biomarkeri și diagnostice mai bune pentru bolile mitocondriale.” spuse Pagliarini. „De fiecare dată când descoperim o funcție a unei noi proteine, ne oferă o nouă oportunitate de a ținti o cale terapeutic. Scopul nostru pe termen lung este să înțelegem mitocondriile la suficientă adâncime pentru a putea interveni terapeutic, ceea ce nu putem face încă. ."
Comentarii:
Adauga Comentariu