06:33 2022-05-18
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Noi structuri de proteine pentru a ajuta la proiectarea rațională a medicamentelor
_ Noi structuri de proteine pentru ajută la proiectarea rațională a medicamentelor
Într-un progres major pentru proiectarea rațională a medicamentelor, o echipă Texas A&M AgriLife a descris mai multe structuri proteice ale unui jucător crucial în procesele celulare. Avansul ar putea aduce noi idei pentru tratarea unor boli precum Alzheimer, SIDA, cancer și altele.
Mai exact, lucrarea descrie domeniul C1 al proteinei kinazei C, PKC, care ajută la reglarea activității proteinei în organisme. . În structuri, domeniul C1 se înfășoară în jurul diferitelor molecule de interes terapeutic intens, oferind primul ghid de încredere, de rezoluție atomică, pentru proiectarea candidaților de medicamente.
Publicat pe 16 mai în Nature Communications, cercetarea a fost condusă de Tatyana Igumenova, Ph.D., profesor asociat la Departamentul de Biochimie și Biofizică din Texas A&M College of Agriculture and Life Sciences. Autorul principal al proiectului este Sachin Katti, Ph.D., un bursier postdoctoral care lucrează cu Igumenova.
Studiul a implicat o colaborare cu Inna Krieger, Ph.D., profesor asistent de cercetare, și James Sacchettini, Ph.D. .D., profesor, ambele la Departamentul de Biochimie și Biofizică.
Una dintre cele mai căutate structuri proteice
O celulă sănătoasă răspunde la semnalele chimice în moduri precise și complicate . Recepția intrărilor chimice din mediul celulei și transmiterea lor către sistemele centrale de control din nucleul celulei este sarcina proteinelor specializate, cum ar fi PKC.
Activitatea incorectă PKC apare în multe boli umane. Ca rezultat, există mult interes în găsirea unor modalități de reglare fină a activității PKC cu medicamente. Proiectarea unor astfel de medicamente va oferi noi abordări pentru tratarea bolii Alzheimer, SIDA, cancerului și multe altele.
„Protein kinaza C este una dintre proteinele cele mai intens studiate în biologia celulară și farmacologie”, a spus Igumenova. „Un obstacol major a fost lipsa de informații structurale precise care să ghideze eforturile de proiectare a medicamentelor.”
O complicație pentru proiectarea medicamentelor este că familia PKC are 11 membri. Diferiți membri ai familiei PKC pot avea efecte fiziologice opuse, așa că un candidat de succes la medicament trebuie să fie selectiv cu privire la PKC pe care îl țintește.
Pentru a face acest lucru, candidații la medicamente trebuie să se potrivească cu un PKC țintă ca o cheie a unui lacăt. Dar determinarea structurii 3D a unui „comutator” PKC – domeniul C1 – legat de activatori PKC nu a fost ușoară.
Structurile de proteine sunt de obicei rezolvate folosind cristalografia cu raze X. Tehnica implică utilizarea razelor X pentru a determina poziția atomilor într-un cristal. Pentru această metodă, cercetătorii trebuie să creeze condiții în care proteina de interes să cristalizeze. Cu toate acestea, eforturile intense din multe laboratoare de cercetare din ultimele trei decenii nu au reușit să producă cristale de domenii C1 legate de liganzi relevanți. Din cauza acestei lipse de progres, mai mulți cercetători au declarat că sarcina este imposibilă, a spus Igumenova.
Rezolvarea unei probleme de 30 de ani
Acceptând problema ca fiind o provocare, Katti și Igumenova au decis în schimb să studieze moleculele în soluție folosind rezonanță magnetică nucleară, RMN, spectroscopie. Aceasta a implicat găsirea componentelor potrivite pentru a imita membranele celulare, unde domeniul C1 ar întâlni liganzi.
„Apoi, într-o bună zi, Sachin a descoperit cristale care se formează într-un tub RMN vechi”, a spus Igumenova. „Îi dau tot meritul lui Sachin, care practic a spus: „Mă duc să le testez și să văd dacă sunt de fapt proteina”. Și a avut dreptate. Ne-a dat încredere că cristalizarea este posibilă."
La rândul său, Katti dă crezare informațiilor obținute din RMN și un pic de noroc.
"Eu am avut dreptate. cred că aceasta este frumusețea cercetării în care trebuie să utilizați mai multe abordări”, a spus el. „Nu știi niciodată când o abordare va fi utilă pentru a face ceva cu alte abordări.”
Perspective din RMN și cristalografie cu raze X
Noile structuri de proteine, împreună cu rezultatele RMN ale echipei, au oferit deja informații interesante. Un mister de lungă durată a fost modul în care domeniile C1 pot găzdui liganzi care au structuri chimice foarte diferite, a spus Igumenova.
„Lucrările noastre anterioare RMN au indicat că buclele domeniului C1 care leagă liganzii sunt foarte dinamice, ", a spus Igumenova. „Acest domeniu C1 este ca un om PAC. Leagă membrana și apoi caută un ligand. Odată ce găsește ligandul, se prinde.”
În plus, structura arată că canelura de legare a ligandului are o suprafață „iubitoare de apă” sau hidrofilă în partea de jos și o suprafață „refugătoare” sau hidrofobă în partea de sus.
„Dacă te gândești la o moleculă de lipide. , grupul de cap este hidrofil, iar coada este hidrofobă”, a spus Igumenova. „Deci, atunci când domeniile C1 leagă liganzii lipidici, modelele se potrivesc.”
Rezultatele echipei includ structura unui domeniu C1 legat de ligandul său natural, diacilglicerol. În plus, echipa descrie mai multe alte structuri ale C1 care includ diferiți compuși de interes farmacologic.
Lucrarea oferă, de asemenea, o metodă de testare a diferiților candidați la medicamente, a spus Katti.
„Dacă vrei să studiezi peștii, vrei să-i studiezi în apă”, a spus Katti. „Acum știm cum să creăm un mediu asemănător membranei în care acești compuși foarte hidrofobi pot fi testați pentru legarea C1.”
În continuare, Katti și Igumenova plănuiesc să exploreze domeniile C1 de la alți membri ai familiei PKC.
p>
„Este important pentru noi să ne concentrăm pe domeniile C1, deoarece au diferențe inerente care pot fi exploatate pentru a atinge selectivitatea”, a spus Igumenova. „Ceea ce descoperim acum este că nu toate domeniile C1 sunt create egale.”
Comentarii:
Adauga Comentariu