_ Ovocitele depășesc proteinele toxice pentru a păstra fertilitatea feminină pe termen lung

Ovocitele sunt ovule imature care se dezvoltă la aproape toate mamiferele femele înainte de naștere. Propagarea generațiilor viitoare depinde de această rezervă finită de celule care supraviețuiește mulți ani fără a suferi daune. La șoareci, aceasta poate fi o perioadă de până la 18 luni, în timp ce la om poate dura aproape o jumătate de secol, timpul mediu dintre naștere și menopauză. Cum celulele realizează această performanță remarcabilă a longevității a fost o întrebare de lungă durată.

Cercetătorii de la Centrul de Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona au descoperit un nou mecanism care explică modul în care ovocitele rămân în condiții curate timp de decenii fără cedând în fața uzurii care ar duce la cedarea altor tipuri de celule. Descoperirile, raportate în revista Cell, reprezintă o nouă frontieră pentru a explora cauzele inexplicabile ale infertilității.

Cercetătorii au analizat agregatele de proteine, care sunt aglomerări de proteine ​​pliate greșit sau deteriorate. Dacă sunt lăsate necontrolate, aceste substanțe nocive se acumulează în citoplasmă și au efecte extrem de toxice.

Se știe că agregatele de proteine ​​se acumulează în neuroni și efectele lor au fost legate de mai multe boli neurodegenerative. Celulele gestionează de obicei agregatele prin descompunerea lor cu enzime specializate. De asemenea, ele se pot împărți în două celule noi, concentrând agregatele într-una dintre celule și cruțând cealaltă.

Dar ovocitele nu sunt ca celelalte celule. Viața lor lungă înseamnă că nu pot disipa substanțele toxice prin diviziunea celulară. Descompunerea constantă a agregatelor de proteine ​​este o strategie imposibilă, deoarece necesită utilizarea unei cantități mari de energie care poate să nu fie disponibilă.

Ovocitele au, de asemenea, sarcina de a dona întreaga lor citoplasmă unui embrion după fuzionarea cu un spermatozoid. , și astfel preferă să-și reducă activitatea metabolică, o strategie care evită generarea de produse secundare care pot deteriora ADN-ul matern și pot compromite succesul reproductiv viitor. Acest lucru face ca ovocitele să fie deosebit de sensibile la efectele proteinelor pliate greșit sau deteriorate.

Cu toate acestea, „spre deosebire de zeci de mii de lucrări despre agregarea proteinelor în neuroni, modul în care ovocitele de la mamifere fac față agregării proteinelor este în esență nestudiat, în ciuda faptului că au aceeași problemă de a fi longeviv și de a nu se diviza”, explică dr. Elvan Böke, lider de grup al programului Oocyte Biology & Cellular Dormancy la Centrul de Reglementare Genomică și autor al studiului. „Am vrut să explorăm modul în care ovocitele se ocupă de aceste proteine ​​prost pliate sau deteriorate”, adaugă dr. Böke.

Dr. Echipa lui Böke, condusă de dr. Gabriele Zaffagnini, a început prin a colecta mii de ovocite imature, ouă mature și embrioni timpurii de la șoareci adulți. Folosind coloranți speciali, ei au observat cum se comportă agregatele de proteine ​​în timp real, folosind o tehnică numită imagistica cu celule vii. Ei au folosit, de asemenea, microscopia electronică pentru a vedea mai îndeaproape și a vedea detalii nanoscopice în interiorul celulelor, lucru care a durat cinci ani și jumătate pentru a fi finalizat.

Cercetătorii au descoperit structuri speciale în ovocite pe care le-au numit Ansamblu veziculare endolizozomale— sau ELVA pe scurt. Aceste structuri - există aproximativ 50 pentru fiecare ovocit - cutreieră citoplasmă, unde captează și rețin agregatele de proteine, făcându-le inofensive.

Celulele au multe structuri subcelulare cunoscute sub numele de organele, care îndeplinesc sarcini asemănătoare unei organul face în corp. Cercetătorii conceptualizează ELVA ca pe o „superorganelle”, deoarece este o rețea de multe tipuri diferite de componente celulare care lucrează împreună ca o singură unitate.

Studiul a relevat un moment crucial în timpul etapei de maturare a ovocitelor, care este momentul în care un ovocit se transformă într-un ou matur, pregătindu-se pentru ovulație și posibilă fertilizare. În această etapă, cercetătorii au observat că ELVA se mișcă spre suprafața celulei și descompun agregatele de proteine, în esență curățând în profunzime citoplasma. Aceasta este prima observație a strategiei unice pe care o folosesc ovocitele pentru a scăpa de agregatele proteice.

„Un ovocit trebuie să-și doneze toată citoplasma embrionului la fertilizare, așa că nu își poate permite să se acumuleze gunoi, ceea ce ar prezintă un risc existențial pentru funcția sa. În acest sens, ELVA-urile sunt ca o rețea sofisticată de eliminare a deșeurilor sau un echipaj de curățare, care patrulează citoplasma pentru a se asigura că niciun agregat nu plutește liber. ELVA-urile păstrează aceste agregate într-un mediu închis până când ovocitul este gata. pentru a le elimina dintr-o singură lovitură. Este o strategie eficientă și eficientă din punct de vedere energetic", spune dr. Zaffagnini, cercetător postdoctoral la Centrul de Reglementare Genomică.

Fertilitatea scade odată cu vârsta, iar calitatea slabă a ovocitelor este cauza majoră a infertilității feminine. Ratele globale de infertilitate sunt, de asemenea, în creștere, maternitatea întârziată fiind unul dintre factorii care contribuie. Înțelegerea modului în care ovocitele rămân sănătoase și a ceea ce face ca aceste strategii să eșueze odată cu vârsta este esențială pentru înțelegerea cauzelor inexplicabile ale infertilității și pentru a deschide noi căi de tratament.

Descoperirile studiului sugerează că prezența proteinelor agregatele ar putea interfera atât cu calitatea ovulelor, cât și a embrionului. Atunci când cercetătorii au împiedicat experimental capacitatea ELVA de a degrada agregatele proteice în timpul procesului de maturare a ovocitelor, a condus la formarea de ouă defecte. Când cercetătorii au intervenit și au „forțat” embrionii să moștenească proteine ​​agregate, trei din cinci (60%) nu au reușit să finalizeze stadiile foarte timpurii de dezvoltare.

„Multe studii s-au concentrat istoric pe un mic aspect. de ce scade calitatea ovocitelor, care sunt meioza și euploidia. Cu toate acestea, o analiză recentă a unsprezece mii de transferuri de embrioni a arătat că scăderea fertilității feminine odată cu vârsta este puternic influențată de alți factori, dar necunoscuți.Cercetarea noastră deschide o direcție viitoare fascinantă pentru să exploreze dacă degradarea proteinelor și problemele legate de modul în care sunt reglate în ovocite ar putea explica scăderea sănătății embrionilor legată de vârstă”, conchide dr. Böke.

Neuronii sunt un alt tip de celule cu viață lungă care nu nu se divide încă trebuie să se ocupe de agregate proteice. Acumularea de substanțe nocive în aceste celule este legată de dezvoltarea mai multor tipuri de boli neurodegenerative, inclusiv Alzheimer. Ar putea exista compartimente asemănătoare ELVA și în neuroni și alte tipuri de celule? Studiul deschide ușa pentru viitoare căi de cercetare dincolo de domeniul reproducerii.

(Fluierul)