10:15 2023-06-01
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Studiul examinează modul în care deteriorarea ADN-ului este reparată de enzimele antioxidante
_ Studiul examinează modul în care ADN-ul daunele sunt reparate de enzimele antioxidante
O celulă umană tipică este activă metabolic, urlând cu reacții chimice care transformă nutrienții în energie și produse utile care susțin viața. Aceste reacții creează, de asemenea, specii reactive de oxigen, produse secundare periculoase, cum ar fi peroxidul de hidrogen, care dăunează blocurilor de construcție ale ADN-ului, în același mod în care oxigenul și apa corodează metalul și formează rugina. Similar cu felul în care clădirile se prăbușesc din cauza efectului cumulativ al ruginii, speciile reactive de oxigen amenință integritatea unui genom.
Se crede că celulele își echilibrează delicat nevoile energetice și evită deteriorarea ADN-ului prin conținutul metabolic. activitate în afara nucleului și în interiorul citoplasmei și mitocondriilor. Enzimele antioxidante sunt desfășurate pentru a elimina speciile reactive de oxigen la sursă înainte de a ajunge la ADN, o strategie defensivă care protejează cele aproximativ 3 miliarde de nucleotide de suferirea unor mutații potențial catastrofale. Dacă oricum se produce deteriorarea ADN-ului, celulele se opresc momentan și efectuează reparații, sintetizând noi blocuri de construcție și umplând golurile.
În ciuda rolului central al metabolismului celular în menținerea integrității genomului, nu a existat un sistem sistematic, imparțial. studiază modul în care perturbațiile metabolice afectează procesul de deteriorare și reparare a ADN-ului. Acest lucru este deosebit de important pentru boli precum cancerul, caracterizate prin capacitatea lor de a deturna procesele metabolice pentru o creștere neîngrădită.
O echipă de cercetare condusă de Sara Sdelci de la Centrul de Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona și Joanna Loizou la Centrul de Cercetare CeMM pentru Medicină Moleculară al Academiei Austriece de Științe din Viena și Universitatea de Medicină din Viena au abordat această provocare prin realizarea diferitelor experimente pentru a identifica ce enzime și procese metabolice sunt esențiale pentru răspunsul la deteriorarea ADN-ului unei celule. Descoperirile sunt publicate astăzi în revista Molecular Systems Biology.
Cercetătorii au indus experimental deteriorarea ADN-ului în liniile celulare umane folosind un medicament de chimioterapie comun, cunoscut sub numele de etoposid. Etoposida funcționează prin ruperea bridelor de ADN și prin blocarea unei enzime care ajută la repararea daunelor. În mod surprinzător, inducerea deteriorării ADN-ului a dus la generarea și acumularea de specii reactive de oxigen în interiorul nucleului. Cercetătorii au observat că enzimele respiratorii celulare, o sursă majoră de specii reactive de oxigen, s-au mutat din mitocondrii în nucleu ca răspuns la deteriorarea ADN-ului.
Descoperirile reprezintă o schimbare de paradigmă în biologia celulară, deoarece sugerează nucleul. este activ metabolic. „Acolo unde este fum, este foc și acolo unde există specii reactive de oxigen sunt enzime metabolice care lucrează. Din punct de vedere istoric, ne-am gândit la nucleu ca la un organel inert din punct de vedere metabolic care își importă toate nevoile din citoplasmă, dar studiul nostru demonstrează că un alt tip al metabolismului există în celule și se găsește în nucleu”, spune dr. Sdelci, autor corespondent al studiului și lider de grup la Centrul pentru Reglementare Genomică.
Cercetătorii au folosit și CRISPR-Cas9 pentru a identifica toate genele metabolice care au fost importante pentru supraviețuirea celulelor în acest scenariu. Aceste experimente au arătat că celulele ordonă enzimei PRDX1, o enzimă antioxidantă găsită în mod normal și în mitocondrii, să călătorească la nucleu și să curețe speciile reactive de oxigen prezente pentru a preveni deteriorarea ulterioară. De asemenea, s-a descoperit că PRDX1 repară daune prin reglementarea disponibilității celulare a aspartatului, o materie primă care este esențială pentru sintetizarea nucleotidelor, elementele de bază ale ADN-ului.
„PRDX1 este ca un robot de curățat piscine. Se știe că celulele îl folosesc pentru a-și menține interiorul „curat” și pentru a preveni acumularea de specii reactive de oxigen, dar niciodată până acum la nivel nuclear. Aceasta este o dovadă că într-o stare de criză, nucleul răspunde prin însușirea mașinilor mitocondriale și stabilește o politică de industrializare rapidă de urgență”, spune dr. Sdelci.
Descoperirile pot ghida viitoarele linii de cercetare a cancerului. Unele medicamente anti-cancer, cum ar fi etoposida utilizată în acest studiu, ucid celulele tumorale prin deteriorarea ADN-ului lor și inhibarea procesului de reparare. Dacă se acumulează suficiente daune, celula canceroasă inițiază un proces în care se autodistruge.
În timpul experimentelor lor, cercetătorii au descoperit că eliminarea genelor metabolice esențiale pentru respirația celulară - procesul care generează energie din oxigen și nutrienți - a făcut celulele normale sănătoase devin rezistente la etoposidă. Descoperirea este importantă deoarece multe celule canceroase sunt glicolitice, ceea ce înseamnă că chiar și în prezența oxigenului generează energie fără a face respirație celulară. Aceasta înseamnă că etoposida și alte chimioterapii cu un mecanism similar vor avea probabil un efect limitat în tratarea tumorilor glicolitice.
Autorii studiului solicită explorarea de noi strategii, cum ar fi tratamentul dublu care combină etoposidul cu medicamente care stimulează, de asemenea, generarea de specii reactive de oxigen pentru a depăși rezistența la medicamente și a ucide celulele canceroase mai repede. De asemenea, ei emetează ipoteza că combinarea etoposidei cu inhibitori ai proceselor de sinteză a nucleotidelor ar putea potența efectul medicamentului prin prevenirea reparării daunelor ADN și asigurând autodistrugerea corectă a celulelor canceroase.
Dr. Loizou, autor corespondent și lider de grup la Centrul de Medicină Moleculară și la Universitatea de Medicină din Viena, subliniază valoarea adoptării abordărilor bazate pe date pentru a descoperi noi procese biologice. „Folosind tehnologii imparțiale, cum ar fi screening-ul CRISPR-Cas9 și metabolomica, am aflat despre modul în care cele două procese celulare fundamentale de reparare a ADN-ului și metabolism sunt împletite. Descoperirile noastre aruncă lumină asupra modului în care țintirea acestor două căi în cancer ar putea îmbunătăți rezultatele terapeutice pentru pacienți. ."
Comentarii:
Adauga Comentariu