Familia Bowlin știa că au un istoric de malformații la creier. Dar nu aveau idee cât de departe a trecut.

Dintre cele trei surori Bowlin, Margaret, cea din mijloc, a fost prima care a dat semne. Ea a început să aibă convulsii când era mică. Atunci cea mai mare, Bettina, a avut un scurt și misterios episod de slăbiciune în mâna dreaptă. În 1986, ca adult, a avut o migrenă de două săptămâni care s-a agravat atât de mult încât nu a putut să țină mâncare în gură sau bani în mâna dreaptă. Cea mai mică, Susan, se simțea bine, dar părinții ei încă au luat-o la un examen în 1989, când avea 19 ani. O scanare a creierului a găsit grupuri anormale de vase de sânge care, după cum s-a dovedit, erau și în creierul surorilor ei. Aceste malformații la nivelul creierului pot fi silențioase. Dar se pot scurge și, mai rău, pot izbucni fără avertisment, provocând convulsii, migrene și simptome asemănătoare accidentului vascular cerebral pe care le-au experimentat Bettina și Margaret. Dacă sângerarea din creier devine suficient de gravă, poate fi mortală.

La acea vreme, medicii nu le puteau spune lui Bowlin exact ce era în neregulă, doar că bănuiau că se desfășura în familie. Tatăl fetelor, Jerry Bowlin, avea aceleași malformații la creier (deși nu avea simptome) și știa de un unchi cu epilepsie. Pentru a înțelege suferințele fiicelor sale, el a început să creeze un arbore genealogic. Jerry a întrebat în jurul familiei sale și, mai târziu, a reluat legătura cu veri pierduți de mult prin Facebook și a tot auzit mai multe povești despre convulsii și boli asemănătoare accidentului vascular cerebral. Dar chiar dacă arborele genealogic a fost completat, cauza exactă a acestor malformații a rămas evazivă.

Apoi, în 2004, Bettina a început să aibă convulsii de mai multe ori pe zi. Fața ei ar fi amorțită și nu putea vorbi. O scanare a arătat o malformație la creierul ei și una la măduva spinării, care trebuia îndepărtată imediat în două intervenții chirurgicale. Cam în același timp, și Susan a început să simtă o furnicătură în obraz. A devenit din ce în ce mai rău de-a lungul unei zile, până când ea a început să slujească. Ea nu putea citi. Nu putea ține un creion. Ea a fost dusă de urgență la spital, unde medicii i-au găsit în cele din urmă o sângerare masivă în creier; una dintre malformaţiile ei izbucnise. „La un moment dat, am avut o fiică în terapia intensivă în New Orleans și o fiică în terapia intensivă în Biloxi”, mi-a spus mama lor, Charlene Bowlin. Amândoi și-au revenit, dar Susan are o amorțeală permanentă pe partea dreaptă, iar Bettina încă simte dureri nervoase și nu poate simți cald sau frig pe partea dreaptă.

Familia a găsit un motiv de argint în această perioadă cumplită. . Printr-un grup de susținere a pacienților numit Angioma Alliance, Bettina a aflat că ar putea dona țesut de la a doua operație la un laborator care studiază genetica vaselor de sânge neobișnuite din creier, cunoscute oficial sub numele de malformații cerebrale cavernoase sau CCM. (Angiom este un alt termen pentru anomalii vasculare; CCM sunt un tip de angiom.) Donarea ei de țesut a condus la o descoperire majoră în înțelegerea malformațiilor cerebrale ale familiei sale, a căror cauză a fost apoi urmărită până în anii 1760.

Țesutul Bettinei a ajuns în laboratorul lui Douglas Marchuk, un genetician Duke care a studiat mutațiile CCM care apar în familii, inclusiv unul la evreii ashkenazi și un altul la hispanici din New Mexico care poate fi urmărită până la descendenții coloniștilor spanioli din secolul al XVI-lea. Aceste mutații apar de obicei în una dintre cele trei gene denumite individual CCM1 , CCM2 și CCM3. Oricare dintre ele poate face pereții anumitor vase de sânge neobișnuit de slabi. În creier, aceste vase de sânge slăbite pot crește în malformații în formă de dud pline de sânge. CCM sunt rare, dar se formează uneori la persoanele fără antecedente familiale ale acestora; totuși, pacienții cu o mutație CCM moștenită pot avea mai multe malformații simultan. Orice CCM poate rămâne tăcut, dar având atât de multe crește șansele ca cel puțin o scurgere sau o spargere. Și tind să înceapă să facă acest lucru atunci când oamenii au vârsta cuprinsă între 20 și 50.

Malformația familiei Bowlin poate fi într-adevăr explicată printr-o mutație – una nou descoperită. A lor este o deleție a genei CCM2, iar această mutație este dominantă, ceea ce înseamnă că nu sare peste generații și are șanse de 50% să fie transmisă. Totuși, laboratorul lui Marchuk nu a găsit-o doar în țesutul donat de Bettina; oamenii de știință l-au găsit și la alți șapte pacienți neînrudiți, toți în același timp în 2007. Ce ciudat, își amintește Marchuk că s-a gândit, să vadă ștergerea identică de opt ori la rând. Dar, spune el, „nu am putut vedea nicio moștenire etnică comună, iar acele opt familii, nu le-am putea lega în niciun fel noi înșine”. Se întâmplă că ștergerea are loc într-un punct fierbinte de recombinare naturală – unde ADN-ul este tăiat și lipit înapoi împreună – așa că s-a gândit că s-ar fi putut întâmpla independent în acele familii.

Apoi lucrurile au devenit mai ciudate. Mai multe familii cu exact aceeași ștergere au început să apară după ce Alianța Angiomului a început un program de testare genetică pentru persoanele cu mutații suspectate de CCM. Numai în primul an, un sfert dintre participanții testați au avut aceeași ștergere CCM2. Familiile afectate trăiau în SUA, cu excepția nord-estului, dar erau concentrate în sud și vestul central. (Soții Bowlin sunt din Mississippi.) „În aproximativ doi ani, aș putea spune că, dacă locuiești în Oklahoma și sunt pe cale să te testez, pot să prezic cam ce mutație vei avea. Sau dacă locuiți în Mississippi, Alabama, Louisiana — același lucru”, spune Connie Lee, președintele Alianței pentru Angiom. Distribuția în mod clar nu a fost aleatorie, ceea ce sugerează că ștergerea nu a apărut întâmplător. Familiile probabil erau rude. Pur și simplu nu știau încă cum.

În căutarea unei conexiuni, familiile și Lee au creat un grup pe Facebook pentru a împărtăși povești și nume. Au cercetat recensământ, naștere, căsătorie, deces și alte înregistrări publice. Au făcut teste AncestryDNA. Chiar și un genealog profesionist a venit la bord și a căutat înregistrări în persoană la Biblioteca de Istorie Familială, din Salt Lake City. La sfârșitul anului 2018, s-a alăturat o nouă familie a cărei strămoși a permis grupului să unească doi arbori genealogici. Acesta a fost un indiciu crucial.

În următoarele câteva luni, familiile au reușit să-și urmărească mutație rară înapoi 250 de ani la un cuplu unic din Carolina de Nord născut în anii 1760: Matthew Malachi Rushing și Sarah Mae Harrell. Membrii grupului nu au putut testa direct ADN-ul cuplului mort de mult timp, desigur, dar au putut deduce din modelul de moștenire la descendenții în viață. Bettina, Margaret și Susan sunt stră-stră-stră-stră-strănepoții cuplului. Migrenele lor, crizele lor, furnicăturile și slăbiciunea la nivelul membrelor — totul se întoarce la ADN-ul acestui cuplu din America colonială.

Cercetătorii Duke au studiat acum 27 de familii cu acest CCM2. ștergere. Ori de câte ori Carol Gallione, un cercetător în laboratorul lui Marchuk, a analizat CCM2gena de la un pacient dintr-una dintre aceste familii, ea a găsit aceeași secvență. „Toți erau interschimbabili”, spune ea, ceea ce te-ai aștepta dacă toți ar proveni din același strămoș. Un preprint recent, care care nu a fost încă revizuit de colegi, descrie modul în care oamenii de știință și pacienții au trasat împreună istoria acestei mutații.

Originea exactă a mutației probabil merge mai departe decât Rushing sau Harrell, deoarece nu toate familiile de astăzi cu ștergerea CCM2 este direct descendentă din cuplu. Câțiva au găsit, de asemenea, strămoși comuni în Virginia anilor 1600. Dar mutația nu se poate întoarce prea mult mai departe, pentru că pare să fi avut originea în America. Geneticienii din Marea Britanie, Europa și Brazilia au căutat, dar nu au găsit ștergerea. „Cu siguranță pare că este specific american”, spune Jonathan Berg, genetician la Universitatea Dundee, în Scoția, care nu a fost implicat în acest studiu, dar a lucrat cu Marchuk în trecut. Pe măsură ce mutația s-a răspândit în SUA, a urmat migrațiile care au modelat istoria americană. A început pe Coasta de Est, înainte de a se răspândi spre sud până la Coasta Golfului și spre vest până în Oklahoma și apoi în California. Familiile au văzut în răspândirea mutației amprenta vechilor povești de familie transmise de-a lungul anilor. „Da, acesta este momentul în care au avut loc acordarea terenurilor din Mississippi”, își amintește Lee că a auzit familiile spunând. „Și da, tatăl meu a fost unul dintre oamenii care urmărea locul unde aveau loc recoltarea de cherestea... mergând înainte și înapoi de-a lungul coastei Golfului.” Istoria genei este istoria familiilor este istoria Americii.

Evoluția nu a selectat ștergerea CCM2 de-a lungul anilor, deoarece consecințele acesteia tind să se manifeste doar la vârsta adultă, când pacienții au avea deja copii. Deci mutația a persistat de secole. Unii dintre membrii familiei cu ștergerea CCM2 erau atât de îndepărtați, spune Marchuk, încât a împărtășit puțin ADN dincolo de mutație. Această fâșie de ADN i-a conectat pe toți, consecințele ei pândind în creierul lor.

Când Bettina a aflat că are nevoie de o intervenție chirurgicală pe creier în 2004, s-a așezat în mașina ei și s-a rugat pentru un fel de scop. Cercetările care au urmat din țesutul pe care l-a donat după acea intervenție chirurgicală au fost exact aceea, spune ea: „răspunsul la rugăciunile mele”. Cu ajutorul testelor genetice, pacienții pot afla dacă sunt expuși riscului pentru acestea  malformații ale creierului și să le monitorizeze. Multe medicamente sunt acum în studii clinice pentru controlul afecțiunii.

Dar misterele legate de aceste mutații rămân și ele. O mutație CCM nu garantează neapărat o viață de sângerare cerebrală. Este posibil ca diferite familii să fi moștenit aceeași mutație, „cu toate acestea, vedem diferențe izbitoare”, spune Helen Kim, directorul Centrului de Cercetare Cerebrovasculară UC San Francisco, care studiază mutația CCM predominantă în New Mexico. (Kim nu a fost implicată în studiul lui Marchuk, dar face parte din consiliul științific al Alianței pentru Angiom.) Este posibil ca genele să nu fie suficiente; factorii de mediu ar putea juca, de asemenea, un anumit rol.

Acest model este clar chiar și în familia Bowlin. Jerry, tatăl, are acum 82 de ani. Un RMN recent pentru o problemă fără legătură a găsit malformații în creierul său. Dar, spune el, „din câte știu, nu am avut niciodată un simptom”. A avut dureri de cap, bineînțeles, ca toată lumea, dar nimic ca migrenele, convulsiile sau sângerările cerebrale experimentate de fiicele lui. Povestea acestei ștergeri CCM2 este o poveste despre puterea genelor, dar și limitele acestora.

_ Cât de rară s-a răspândit mutația cerebrală în America...

(Fluierul)