23:17 2022-01-19
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
Rolul ribozomilor în bolile legate de vârstă
_ Rolul ribozomilor în bolile legate de vârstă
Îmbătrânirea duce la o scădere a aptitudinii celulare și la pierderea funcției optime a proteinelor. Multe afecțiuni legate de vârstă, inclusiv bolile Alzheimer și Parkinson, sunt cauzate de agregarea proteinelor, rezultat al erorilor în plierea proteinelor. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza modului în care îmbătrânirea determină agregarea proteinelor au rămas în mare parte o cutie neagră. Într-o nouă cercetare publicată pe 19 ianuarie în Nature, cercetătorii de la Universitatea Stanford au urmărit această problemă la afectarea dependentă de vârstă a mașinilor care produce noi proteine.
Pentru a elimina această problemă, cercetătorii din laboratorul lui Judith Frydman, Catedra Donald Kennedy din cadrul Școlii de Științe Umaniste și Științe din Stanford, s-a concentrat asupra modului în care vârsta afectează funcționarea ribozomilor - mașinile celulare responsabile de transformarea ARN-ului mesager în proteine. Au folosit două modele bine stabilite de îmbătrânire umană, drojdie și viermi rotunzi. Printr-o combinație de experimente și analiză computațională a datelor, ei au descoperit că funcția ribozomului se degradează odată cu vârsta în ambele organisme. Încărcarea crescută de proteine defecte odată cu înaintarea în vârstă copleșește sistemele de protecție a controlului calității care, altfel, ar preveni agregarea proteinelor.
„Știm că agregarea proteinelor odată cu vârsta este o problemă legată de multe boli. În prezent, tratamentele încearcă să o rezolve prin teste de încercare și eroare”, a spus Kevin Stein, autorul principal al lucrării și fost cercetător postdoctoral la Frydman Lab. „A trece la biologia de bază a acestor boli și a înțelege ce mecanisme le provoacă, ne poate ajuta să luăm decizii mai bune cu privire la ce terapii ar putea fi eficiente înainte de a le testa.”
O perioadă vulnerabilă
Când sunt pliate corect, proteinele își îndeplinesc funcțiile și rămân solubile în mediul celulei. Proteinele pliate greșit, dimpotrivă, nu pot funcționa corect și tind să se lipească una de cealaltă și de alte proteine, blocând procesele celulare și generând agregate toxice. Agregarea proteinelor a fost implicată în mod specific într-o mare varietate de boli legate de îmbătrânire, inclusiv Alzheimer, Parkinson, demență frontotemporală, boala Huntington și ALS (scleroza laterală amiotrofică).
Pentru a se proteja împotriva producției continue de proteine pliate greșit. , celulele au mașini dedicate de „control al calității” pentru fixarea sau degradarea proteinelor pliate greșit. Cercetările anterioare au arătat că deficiențele acestor procese pot duce la agregare. Această cercetare este prima care arată că defectul de pliere în timpul îmbătrânirii începe devreme în călătoria unei proteine, când este produsă de ribozom. Deoarece ribozomii produc în mod constant cantități mari de proteine, aceste defecte provoacă un bulgăre de zăpadă de disfuncție ulterioară.
„Unul dintre cele mai vulnerabile și cheie momente din viața unei proteine – unde este cel mai predispusă la plierea greșită – este când este făcută”, a spus Frydman, care este profesor de biologie și genetică.
Pentru a începe, cercetătorii au folosit o tehnică numită profilarea ribozomilor, care le-a permis să vadă exact cum se mișcă ribozomii pe mesager. ARN în timpul actului de traducere. Acumulând date din toate genele traduse în viermi rotunzi și drojdii tineri și în vârstă de Caenorhabditis elegans, cercetătorii au observat că, în celulele mai vechi, ribozomii se mișcau periodic mai lent și erau mai probabil să se blocheze și să se ciocnească unul de altul. După cum s-ar putea aștepta, cercetătorii au văzut că scăderea performanței ribozomilor adecvate este aliniată cu creșterea agregării dependente de îmbătrânire a proteinelor pliate greșit. O perspectivă importantă a fost că creșterea blocării și plierii greșite a copleșit sistemele de siguranță ale controlului calității pentru curățarea și curățarea celulei.
„Există o situație dublă în care îmbătrânirea duce la o blocare crescută și o creștere ciocniri de ribozomi, dar celula pierde plasa de siguranță pentru a-i face față”, a explicat Stein.
În experimentele ulterioare pe viermi, cercetătorii au descoperit că, chiar dacă fracția totală de proteine nou făcute cu translație alterată în timpul îmbătrânirii este scăzută (~10%), acest mic efect poate fi totuși suficient pentru a copleși. sistemul de control al calității și declanșează o agregare semnificativă care poate perturba multe componente sau procese celulare diferite.
„Fiecare celulă produce în mod normal milioane din aceste proteine nou traduse”, a spus Frydman. „Deci modificări foarte ușoare ale eficienței plierii odată cu vârsta vor escalada într-un cerc vicios în care defectele de translație conduc la o supraîncărcare a sistemului, care, la rândul său, duce la creșterea agregatelor de proteine odată cu vârsta, care sunt ele însele toxice.”
Pentru a înrăutăți lucrurile, prin experimente suplimentare cu drojdie și C. elegans, cercetătorii au arătat că aceste probleme afectează tocmai proteinele pe care celulele le folosesc pentru a ajuta la traducere și pentru a ajuta la corectarea problemelor de pliere greșită.
Milioane de întrebări
Deși această cercetare a dezvăluit, pentru prima dată, câteva perspective interesante despre mecanismele îmbătrânirii, ea inspiră multe întrebări pentru viitor. Poate cel mai presant: de ce îmbătrânirea afectează ribozomii? De asemenea, ce se poate face în acest sens?
Având în vedere asemănările dintre îmbătrânirea în drojdie, C. elegans și alte organisme, cercetătorii sunt optimiști că descoperirile lor se vor traduce și asupra oamenilor. O directie pentru munca viitoare va fi aplicarea perspectivelor din acest studiu la dezvoltarea de posibile tratamente pentru bolile legate de varsta asociate cu agregarea proteinelor. În mod emoționant, studiul a arătat că mutațiile care prelungesc durata de viață au „întinerit” funcția ribozomală în drojdia îmbătrânită.
„Acesta este doar începutul unui viitor foarte fascinant”, a spus Fabián Morales-Polanco, co-autor al lucrării. de cercetare și un savant postdoctoral în laboratorul Frydman. „Am creat un precedent pentru ceva nou și există milioane de întrebări – și probabil sute de lucrări – care vor urma.”
Comentarii:
Adauga Comentariu