21:10 2022-01-18
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cercetătorii explorează vulnerabilitățile din „foartele” de replicare a SARS-CoV-2
_ Cercetătorii explorează vulnerabilitățile din SARS-CoV- 2 „paturi fierbinți” de replicare
Sub membrana SARS-CoV-2 și vârfurile sale se ascunde o mârâială de material genetic, sau ARN, învăluit de o proteină care acționează ca o folie cu bule pentru a proteja materialul genetic. Această proteină acționează, de asemenea, ca „foarte” pentru interacțiuni multiple pentru a controla celula infectată.
Prin studii de rezoluție atomică efectuate de cercetătorii de la Universitatea din Colorado Anschutz Medical Campus și alții, modul în care această proteină interacționează cu țintele sale pentru a reglementarea funcțiilor multiple, cum ar fi replicarea virală, devine acum din ce în ce mai clară.
Ajungerea la rădăcina infecției cu SARS-CoV-2 – și căutarea vulnerabilităților pe care să le exploateze în aceasta, potențial pentru a reduce infecțiile cu mai multe coronavirusuri – este un interes de cercetare al lui Elan Eisenmesser, Ph.D., profesor asociat la Departamentul de Biochimie și Genetică Moleculară de la Facultatea de Medicină a Universității din Colorado.
Acest „foc” de interacțiuni se află pe nucleocapsidă, una dintre cele patru proteine structurale codificate de SARS-CoV-2. Celelalte trei proteine sunt proteinele spike, membrana și învelișul.
Nucleocapsidul este alcătuit din 419 reziduuri cu domenii distincte care includ un domeniu N- și C-terminal bine pliat. Cu toate acestea, peste jumătate din proteina nucleocapside (proteina N) cuprinde regiuni în mare parte dinamice, sau flexibile, formate din secțiuni asemănătoare spaghetelor, denumite „regiuni dezordonate intrinsec”.
Echipa lui Eisenmesser a studiat toate regiunile proteinei nucleocapside pentru a înțelege mai bine modul în care proteinele N joacă un rol în ambalarea ARN-ului viral și în manipularea mașinării celulei gazdă.
O parte din comportamentul manipulativ al nucleocapsidei, a spus Eisenmesser, ar putea fi prevenirea capacității celulei gazdă. pentru a genera un răspuns imunitar, practic prin blocarea proteinelor de la îndeplinirea sarcinilor lor de luptă împotriva virusurilor.
Studiul se extinde la proteine întregi
Eisenmesser a fost coautor al unui studiu, condus de Jasmina S. Redzic, Ph.D. și Eunjeong Lee, Ph.D., și publicat în Journal of Molecular Biology (iulie 2021), care a explicat interacțiunile domeniului N-terminal al proteinei SARS-CoV-2 N cu mai multe ținte biologice. Cercetătorii au determinat că domeniul pliat N-terminal a fost capabil să se lege de bucăți mici de ARN și ADN gazdă.
Cel mai recent, studiile lor s-au extins în regiunile flexibile și extrem de dinamice ale proteinei N care se extind din ambele pliate. domenii și, de asemenea, legați domeniile pliate împreună.
„Acum ne extindem studiile pentru a analiza interacțiuni moleculare mai mari, nu numai interacțiunile cu enzima gazdă ciclofilina-A, ci și cu ARN-uri mai mari direct din De asemenea, genomul COVID”, a spus Eisenmesser.
„De asemenea, identificăm ce părți ale proteinei sunt cu adevărat flexibile și ar putea fi folosite ca candidati la vaccin”, a spus el. „Simultan, ne gândim cu adevărat la care regiuni ale nucleocapsidei interacționează mai întâi cu ARN și proteinele gazdă.”
Picăturile sunt compartimente de replicare
Eisenmesser și alți oameni de știință au aflat că regiunea N-terminală a proteinei se leagă inițial de ARN, date recente indicând că segmentul C-terminal se leagă ulterior. În timp ce ARN-ul celulei gazdă interacționează cu proteina N prin înfășurarea în jurul acesteia, formând în esență folie cu bule, acum se știe că nucleocapsidul are picături separate de fază care formează compartimente fără membrană, care sunt în centrul studiului actual al echipei sale.
Eisenmesser descrie această interacțiune de ambalare a nucleocapsidelor ca un „dans fascinant care controlează activități multiple în timpul replicării virale”.
Și ce poate orchestra acest dans pentru a forma aceste compartimente? Este o enzimă numită ciclofilina A, care există în cantități mari în interiorul celulelor normale și este cunoscută de mult timp că joacă un rol în infecțiile virale.
„În timp ce se știe că ciclofilina-A din celula gazdă reglează replicarea virală prin mecanisme necunoscute, descoperirile noastre indică acum că ciclofilina-A face acest lucru prin legarea de aceleași regiuni ale nucleocapsidei cunoscute că formează aceste compartimente. „, a spus Eisenmesser.
„Dansul elegant al producției virale distructive”
„Aceste două lucruri — interacțiunile ARN/ADN și interacțiunile gazdei (ciclofilina-A) — sunt cuplate în acest dual -procesul de ambalare. Nu se întâmplă un singur lucru la un moment dat", a spus Eisenmesser. "Toate acestea se întâmplă în același timp și în concert. Este un dans elegant al reglării celulei gazdă, al replicării și, în cele din urmă, al producției virale distructive.
„Atunci, întrebarea este: cum se împachetează în jurul ARN-ului? Cum se întâmplă acest lucru (activitatea învelișului cu bule) la atom rezoluţie?" el a spus. „Desigur, dacă ne-am putea da seama, poate am putea proiecta medicamente care să vizeze acele locuri care sunt implicate în ambalaj.”
Eisenmesser a spus că obiectivul echipei sale este de a folosi datele din studiul publicat în 2021. și „faceți un pas mai departe și descoperiți cum se leagă de fapt de anumite regiuni ale genomului folosind ARN-uri mai mari și, de asemenea, cum pot fi vizate alte proteine gazdă pentru a modula răspunsul gazdei și ambalarea ARN-ului.”
Moduri. pentru a muta pete de pe nucleocapside?
Echipa lui Eisenmesser folosește rezonanța magnetică nucleară pentru a identifica aceste interacțiuni moleculare. „Acum, din moment ce am identificat punctele de pe nucleocapside de care se leagă ciclofilina-A – și care poate modula replicarea virală – ce vrem să facem? Vrem să modificăm acele pete, să le schimbăm pentru a determina modul în care modulează compartimente.”
Biochimiștii colaborează cu colegii din departamentele de Biochimie și Genetică Moleculară și Imunologie și Microbiologie de la CU Anschutz, cu scopul de a dezvolta un tratament care poate bloca infecția coronaviră după fapt, sau cel puțin încet. jos dansul său distructiv în celulele gazdă.
„Obiectivul este de a dezvolta o înțelegere a rezoluției atomice a interacțiunilor cu coronavirus, care va ajuta la dezvoltarea medicamentelor care pot bloca pași specifici ai ciclului de viață viral”, Eisenmesser. a spus.
Comentarii:
Adauga Comentariu