21:29 2023-02-07
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Nanocitokinele activate de pH bazate pe IL-12 depășesc în siguranță rezistența cancerului la imunoterapie
_ nanocitokine activate de pH bazate pe IL-12 depășește în siguranță rezistența cancerului la imunoterapie
Un grup condus de prof. Horacio Cabral, în colaborare cu un grup condus de prof. Kazuhiro Kakimi, a descoperit o nouă modalitate de a îmbunătăți imunoterapia cancerului. Descoperirile lor sunt publicate într-o lucrare, intitulată „An IL-12-Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spatiotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors”, în Advanced Science.
Interleukina-12 (IL-12) este una dintre cele mai puternice citokine proinflamatorii. Astfel, există un interes major de a-l folosi pentru creșterea imunității în tumori și îmbunătățirea ratelor de răspuns la imunoterapii. Cu toate acestea, IL-12 este extrem de toxică datorită activării imune sistemice și prezintă o eficacitate clinică limitată în doze sigure. Pentru a rezolva o astfel de problemă, aici a fost dezvoltată o nanocitokină pe bază de IL-12, care poate controla funcția de activare imună a IL-12 pe baza pH-ului intratumoral, pentru a realiza o îmbunătățire a imunității țintită către tumori.
Pe baza pH-ului. materiale polimerice sensibile, nanocitokinele pot simți pH-ul în tumori pentru a elibera citokina complet activă. Ca rezultat, nanocitokina evită răspunsul sistemic mediat de IL-12 și diminuează efectele secundare. În modelul de cancer de sân triplu negativ murin (TNBC), nanocitokina îmbunătățește imunitatea și crește nivelul de infiltrare a celulelor imune în tumoră. Nanocitokinele infuzează, de asemenea, potență ICI, eradicând complet atât tumorile primare, cât și cele metastatice.
IL-12 a fost mult timp investigată ca agenți potențiali anticancer, dar au fost ilustrate toxicitatea sa puternică și eficacitatea terapeutică insuficientă la doza maximă tolerată. prin studii clinice în stadiu incipient și a cerut strategii pentru a rezolva o astfel de problemă înainte de aplicarea acesteia. Formularea de nanocitokine este primul exemplu de sistem de administrare a IL-12 comutabil pe bază de polimeri, iar în rezultatele acestui studiu s-a constatat că:
Interleukina-12 (IL-12) este una dintre cele mai puternice citokine proinflamatorii. Astfel, există un interes major de a-l folosi pentru inflamarea tumorilor și creșterea ratelor de răspuns la imunoterapii. Cu toate acestea, IL-12 este extrem de toxică datorită activării imune sistemice și prezintă o eficacitate clinică limitată, chiar și la doza maximă tolerată (MTD), deoarece dinamica sa inflamatorie spațio-temporală declanșează reacții imune contracarante.
În timp ce eforturi mari sunt dedicate inginerului proteinei IL-12 pentru creșterea siguranței și a selectivității tumorii, aceste abordări nu reușesc să depășească problemele IL-12, deoarece încă ar putea induce inflamație sistemică, promova semnale antiinflamatorii interferente și, în multe cazuri, pot prezenta mai puține probleme. activitate echimolară decât IL-12 nativă. Din păcate, dinamica inflamatorie pentru astfel de sisteme create de proteine este încă prost înțeleasă, iar promovarea răspunsurilor secundare contraactive rămâne neclară.
Nanocitokina pe bază de IL-12 rezolvă problemele menționate deodată prin promovarea spațio-temporală. controlul inflamației prin acumulare mare de tumori, activitate imună intratumorală ridicată și selectivă și interacțiune reglată cu imunitatea sistemică. Astfel, nanocitokinele controlează inflamația într-un mod spațiotemporal.
A blocat răspunsul imun sistemic și a evitat apariția semnalelor antiinflamatorii adaptive după injectarea repetată, de exemplu, expansiunea interleukinei-10 (IL-10), care se observă în mod obișnuit după a doua injecție de IL-12 sau sisteme standard bazate pe IL-12, cum ar fi proteinele de fuziune și imunocitokinele. Un astfel de control spațiotemporal ar putea fi avantajos pentru realizarea programelor de administrare repetate fără scăderea efectelor anti-tumorale.
Nanocitokina a extins, de asemenea, fereastra terapeutică a IL-12 prin controlul spațiotemporal al inflamației. Astfel, nanocitokina a beneficiat de blocarea răspunsurilor imune contraactive pentru a scădea de 10 ori doza eficientă împotriva cancerului mamar imunosupresor triplu negativ. Mai mult, nanocitokina a sporit siguranța și a fost netoxică chiar și la o doză de 1.000 de ori mai mare decât MTD raportată de IL-12 nativ în studiile pe oameni.
Nanocitokina a inflamat profund tumorile imunosupresoare, evitând stimularea răspunsurilor imune care interferează cu eficacitatea. Acest lucru a permis nanocitokinei să se sinergizeze puternic cu inhibitorii punctelor de control imun (ICI) prin inversarea micromediului tumoral imunosupresor.
În special, deoarece nanocitokinele se bazează pe materiale biocompatibile aprobate de FDA, strategia are un potențial ridicat de traducere clinică. . În plus, formularea ar putea fi extinsă la alte proteine terapeutice, servind drept strategie practică pentru livrarea de substanțe biologice direcționate către tumori.
Comentarii:
Adauga Comentariu