_ Celulele stem dezvăluie bazele a bolii imune rare

Un nou studiu asupra celulelor stem realizat de cercetătorii KAUST ajută la explicarea unei boli genetice rare numite sindromul Wiskott-Aldrich (WAS), oferind indicii moleculare care ar putea duce la noi tratamente pentru o tulburare devastatoare a deficienței imune. . Rezultatele sunt publicate în Nature Communications.

WAS afectează aproximativ unul din 100.000 de bebeluși, provocând episoade frecvente de sângerare și infecții, crescând totodată riscul de boli inflamatorii care pun viața în pericol și anumite tipuri de cancer. Se știe de aproape 30 de ani că mutațiile din gena care codifică WASP—proteina sindromului Wiskott-Aldrich—determină anomalii imune, dar funcțiile precise ale acestei proteine ​​au ocolit de mult oamenii de știință.

Pentru a înțelege mai bine. ceea ce face WASP, biologul de celule stem Mo Li și colegii săi KAUST au făcut echipă cu colaboratori de la Institutul Salk pentru Studii Biologice din California, SUA, și au creat un grup de celule stem pluripotente induse (iPSC) de la pacienții cu deficiență imunologică. Ei au folosit, de asemenea, editarea genelor fie pentru a remedia eroarea mutațională a iPSC-urilor pacientului, fie pentru a șterge întreaga genă WAS a unei linii de iPSC WT, rezultând linii de celule stem pereche care se potriveau în toate privințele, cu excepția secvenței lor genei WAS.

„Acestea sunt modele puternice care ne pot ajuta să înțelegem funcțiile WASP și mecanismele bolii sindromului Wiskott-Aldrich într-un context celular uman autentic”, spune Li.

Celulele stem și descendenții lor diferențiați le-au permis cercetătorilor pentru a studia consecințele activității aberante ale WASP în diferite linii de celule imune. Ei au descoperit că celulele fără o versiune funcțională a WASP aveau niveluri ridicate ale unui alt grup de proteine ​​cunoscute sub denumirea de factori de îmbinare a ARN, care joacă un rol critic în procesarea transcriptelor genelor, astfel încât să codifice rețeta adecvată.

Cu astfel de niveluri ridicate ale acestor factori de îmbinare, transcrierile sunt adesea trunchiate sau sfârșesc cu domenii lipsă. Funcția generală a proteinei suferă, iar celula devine rău.

În colaborare cu bioinginerul Samir Hamdan și grupul său de laborator, cercetătorii au arătat apoi că o versiune operațională a WASP funcționează împreună cu un anumit factor de îmbinare, SRSF2. Echipa a continuat să arate că WASP este necesar pentru a restrânge activitatea SRSF2 prin producerea de grupuri tranzitorii de proteine ​​și acizi nucleici asemănătoare lichidelor. Cunoscuți sub numele de condensate biomoleculare, aceste hub-uri subcelulare conțin în mod normal WASP alături de enzime de copiere ADN-la-ARN, transcrieri de gene nou sintetizate și factori de splicing, inclusiv SRSF2.

„Studiul nostru dezvăluie pentru prima dată că WASP este o fază. -proteine ​​separate care pot participa direct la procesul de splicing ARN”, spune co-primul autor și Ph.D. studentul Baolei Yuan.

În mod remarcabil, totuși, deficiențele WASP ar putea fi depășite prin țintirea genetică a activității SRSF2. În celulele imunitare derivate din celule stem, de exemplu, distrugerea expresiei acestui factor de îmbinare a ajutat la prevenirea eliberării de molecule care promovează inflamația, o descoperire care ridică posibilități terapeutice tentante. „SRSF2 poate fi o țintă potențială pentru gestionarea bolii sindromului Wiskott-Aldrich”, spune celălalt co-primul autor și Ph.D. student Xuan Zhou.

(Fluierul)