16:44 2023-10-02 science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu

_ Cercetările dezvăluie părți neglijate ale proteinelor ca fiind esențiale pentru funcțiile fundamentale ale vieții

_ Cercetările dezvăluie părți trecute cu vederea proteinele ca fiind esențiale pentru funcțiile fundamentale ale vieții

Conform manualelor, proteinele funcționează prin plierea în forme 3D stabile care, la fel ca blocurile Lego, se potrivesc precis cu alte biomolecule.

Totuși, această imagine a proteinelor, „caii de bătaie ai biologiei”, este incompletă. Aproximativ jumătate din toate proteinele au bucăți filante, nestructurate care atârnă de ele, numite regiuni intrinsec dezordonate sau IDR. Deoarece IDR-urile au geometrii mai dinamice, „schimbătoare de formă”, biologii s-au gândit, în general, că nu pot avea o potrivire la fel de precisă cu alte biomolecule ca și omologii lor pliați și, ca atare, au presupus că aceste entități asemănătoare firului pot contribui mai puțin semnificativ la funcția proteinei.

Acum, o colaborare multi-instituțională a descoperit modul în care un aspect cheie al biologiei celulare este controlat de IDR. Studiul lor, publicat în revista Cell, dezvăluie că IDR-urile au interacțiuni specifice și importante care joacă un rol central în reglarea cromatinei și expresia genelor, procese esențiale în fiecare celulă vie.

Cercetătorii s-au concentrat pe regiunile dezordonate ale complexul uman cBAF, un grup multicomponent de proteine ​​din nucleu care lucrează pentru a deschide ADN-ul dens încolăcit în interiorul celulelor numite cromatină, permițând ca genele de-a lungul ADN-ului să fie exprimate și transformate în proteine. Mutațiile în IDR-urile unei familii de subunități cBAF, ARID1A și ARID1B, care sunt foarte frecvente în cancer și tulburări de neurodezvoltare, aruncă de la sine remodelarea cromatinei și expresia genelor, sugerând că IDR-urile sunt orice altceva decât extra banale.

În special, studiul a arătat că IDR-urile formează mici picături numite condensate care se separă de fluidul celular din jur, la fel ca picăturile de ulei în apă. Interacțiunile specifice care au loc în aceste condensate permit proteinelor și altor biomolecule să se adună în anumite locații pentru a desfășura activități celulare. În timp ce oamenii de știință au demonstrat că condensații îndeplinesc o multitudine de sarcini, nu se știa dacă aceste picături speciale de lichid au avut vreun rol în remodelarea cromatinei și nici dacă secvențele lor specifice de aminoacizi au îndeplinit funcții specifice.

Cercetătorii de la Princeton, Dana-Farber Cancer Institute și Washington University din St. Louis s-au unit pentru a studia efectele diferitelor mutații ale ARID1A/B IDR asupra capacității complexului proteic cBAF de a forma condensate și de a recruta proteine ​​partenere necesare pentru exprimarea genelor.

Unele dintre mutațiile examinate în studiu au fost implicate în cancer sau tulburări de neurodezvoltare. Rezultatele oferă perspective asupra modului în care aceste mutații determină procesele celulare să meargă greșit și ar putea constitui baza pentru strategii terapeutice noi.

„Pentru prima dată, am arătat că regiunile intrinsec dezordonate sunt fundamental importante pentru funcționarea unui complex cheie de remodelare a cromatinei, complexul cBAF”, a spus Amy Strom, co-autorul principal al studiului. „Descoperirile noastre ar trebui să fie aplicabile IDR în general și ar putea avea implicații semnificative asupra modului în care celulele fac tot ceea ce fac.”

Strom este co-autor principal împreună cu Ajinkya Patil, un fost doctorand la Harvard Medical School. . Strom este cercetător postdoctoral în laboratorul co-autorului senior Clifford Brangwynne, Princetons June K. Wu '92 Profesor de Inginerie și director al Institutului de Bioinginerie Omenn-Darling; și Patil a lucrat în laboratorul co-autorului principal Cigall Kadoch, profesor asociat de oncologie pediatrică la Dana-Farber Cancer Institute și la Harvard Medical School, al cărui laborator are un interes de lungă durată în remodelarea cromatinei în sănătatea umană și boli.

„Gradul în care chiar și perturbațiile subtile asociate bolii în secvențele IDR au alterat funcția acestui remodelator major de cromatina de-a lungul genomului a fost surprinzător și ne-a determinat să explorăm baza modificărilor specifice până la aminoacizi. gramatica”, a spus Patil.

Brangwynne, al cărui laborator a studiat secvențele dezordonate și rolul lor în formarea condensatelor de ani de zile, a spus „Regiunile dezordonate intrinsec sunt peste tot în vastul catalog de proteine ​​umane și ale altor organisme și ei joacă roluri centrale în fiziologie și boli în moduri pe care abia începem să le înțelegem.”

„Descoperirile noastre aruncă o lumină nouă nu numai asupra mecanismelor complexelor de remodelare a cromatinei cBAF, care se numără printre țintele de top. în oncologie, dar pe natura inerentă a specificității secvenței în secvențele de proteine ​​IDR prost înțelese până în prezent”, a spus Kadoch. „Aceste descoperiri oferă noi baze de relevanță importantă pentru direcționarea terapeutică a condensaților și a constituenților acestora.”

(Fluierul)

Inapoi