10:18 2024-04-09 science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu

_ Cercetătorii dezvăluie mecanismul din spatele celor mai frecvente modificări ARNm la mamifere

_ Cercetătorii dezvăluie mecanismul din spatele cea mai frecventă modificare a ARNm la mamifere

ARN - sub formă de ARN mesager (ARNm), ARN ribozomal (ARNr) și ARN de transfer (ARNt) - transformă genomul codificat de ADN în proteine ​​care formează coloana vertebrală a toate funcțiile celulare. Cu toate acestea, apar frecvent modificări biochimice ale ARN, cu o influență ulterioară asupra expresiei genelor și potențialul de a provoca boli. Suma acestor modificări relevante din punct de vedere funcțional la ARN se numește epitranscriptom.

Cea mai comună modificare a ARNm la mamifer cunoscută în prezent este metilarea azotului la poziția 6 în baza adenozină a ARNm. Această modificare este cunoscută sub numele de N6-metiladenozină (m6A), care este prezentă în 0,2%-0,6% din toate adenozinele. Cu toate acestea, modul în care are loc și este controlată această metilare comună nu a fost bine înțeles.

Acum, totuși, un nou studiu condus de prof. Ren Jie și prof. Yang Yungui de la Institutul de Genomică al Chinei din Beijing Academia de Științe (Centrul Național pentru Bioinformații din China) a identificat mecanismul care stă la baza modificării ARN-ului m6A. Studiul a fost publicat în Molecular Cell pe 2 aprilie.

Modificarea m6A afectează întregul ciclu de viață al ARNm, inclusiv splicing-ul pre-mARN, procesarea la capătul 3′, exportul nuclear, translația, stabilitatea și degradarea . Este catalizat de complexul de metiltransferază (MTC). Acest complex, împreună cu rolul inhibitor al complexului de joncțiune exonică, modelează colectiv profilul de distribuție al m6A, care se răspândește peste corpul genei și prezintă o îmbogățire specifică față de codoni stop.

Acest model este stabilit co- transcripțional - adică înainte ca sinteza ARN-ului să fie completă și în timp ce ARN-ul în curs de dezvoltare este încă legat de ADN de către polimerază - și este menținut într-o stare de echilibru. Cu toate acestea, modul în care funcționează recrutarea MTC a fost neclar.

În lucrările anterioare, cercetătorii au identificat m6A pe bucle R - structuri de acid nucleic cu trei catene constând dintr-un hibrid ADN:ARN și o catenă de ADN deplasată. . Buclele R joacă un rol vital în reglarea expresiei genelor, replicarea ADN-ului și modificarea ADN-ului și a histonelor.

Pe baza ipotezei că majoritatea buclelor R sunt formate co-transcripțional, cercetătorii au emis ipoteza că R -buclele pot juca un rol în modificarea co-transcripțională a m6A.

Pentru a testa această ipoteză și a investiga modul în care m6A ar putea fi instalat co-transcripțional, cercetătorii au efectuat o co-imunoprecipitare proteică (co-IP) test în combinație cu spectrometria de masă, folosind subunitățile MTC METTL3, METTL14 și WTAP ca „momeală”.

În acest proces, cercetătorii au observat că buclele R, METTL3 și helicaza DDX21 se colocalizează puternic. (O helicaza este o enzimă care separă cele două catene ale unei structuri de acid nucleic elicoidal.) Ei au descoperit că buclele R furnizează puncte de ancorare pentru recrutarea DDX21 la transcrierile naștere legate de cromatină și că DDX21, la rândul său, recrutează METTL3 pe substratul său. .

Ei au observat că epuizarea buclelor R sau a DDX21 duce la o scădere notabilă a nivelurilor globale de m6A, în special la capetele genelor. Ei au concluzionat astfel că DDX21, în colaborare cu R-loops și METTL3, ghidează interacțiunea modificării ARN co-transcripționale.

În plus, cercetătorii au dezvăluit că DDX21, împreună cu METTL3, modificarea m6A rezultată, și cititorul său YTHDC1, joacă un rol crucial în facilitarea încheierii transcripției mediate de XRN2, asigurând astfel stabilitatea genomului. Întreruperea acestor acțiuni concertate la orice pas poate duce la terminarea incompletă a transcripției sau la readthrough, care poate duce la deteriorarea ADN-ului.

Acest studiu a descoperit noi funcții ale DDX21 în promovarea depunerii m6A co-transcripționale, identificând astfel legătura lipsă dintre metilarea co-transcripțională și rolurile sale de reglementare în coordonarea terminației transcripției și menținerea stabilității genomului.

p>O explorare ulterioară a axei DDX21–METTL3–m6A poate contribui la strategii inovatoare de abordare a bolilor asociate cu metabolismul dereglat m6A, inclusiv cancerul și tulburările neurologice.

(Fluierul)

Inapoi