15:45
Comentarii Adauga Comentariu

_ Oamenii de știință generează un nou sistem țintit de degradare a proteinelor care reglează proteinele proprii ale celulei

_ Oamenii de știință generează o nouă degradare țintită a proteinelor sistem care reglează proteinele proprii ale unei celule

Cercetătorii care studiază rolul proteinelor în sănătate și boli folosesc instrumente experimentale care inactivează proteinele, le distrug sau împiedică producerea lor în celule. Într-o abordare, ei marchează proteinele vizate cu etichete „distruge-mă” care funcționează cu molecule mici cunoscute sub numele de cleiuri moleculare pentru a determina propriile mașini de curățare a proteinelor din celule să înghită proteinele. Cu toate acestea, multe etichete folosite astăzi sunt prea mari pentru a marca genele care codifică proteinele native ale unei celule sau provoacă daune colaterale, provocând distrugerea proteinelor dincolo de cea vizată.

Acum, oamenii de știință de la Broad Institute of MIT și Harvard au folosit o platformă de evoluție continuă numită PACE pentru a genera etichete mai mici de degradare a proteinelor, sau degroni, care formează complexe de lipici moleculari capabili să declanșeze cu precizie epuizarea proteinelor proprii ale unei celule.

Echipa a folosit apoi o genă. -tehnologia de editare pe care au dezvoltat-o ​​anterior numită editare primară pentru a introduce degronul compact în genomul celulelor umane, unde a recrutat cereblonul, o componentă cheie a căii de distrugere a proteinelor celulare, în prezența unei molecule mici, altfel inerte, pentru a induce rapid degradarea proteinelor.

Oamenii de știință au rezolvat structura 3D a complexului cu trei componente și au dezvăluit perspective asupra activității și specificității sale și, de asemenea, au dezvoltat variante de degron care funcționează în celulele de șoarece. Platforma are potențialul de a dezvolta noi degroni și complexe moleculare de lipici care ar putea fi utilizate pentru a explora funcția proteinelor sau pentru a valida ținte terapeutice. Studiul apare în Science.

„Am arătat că evoluția continuă este o abordare puternică pentru a evolua rapid sistemele de lipici moleculari care pot deveni instrumente utile de cercetare”, a spus David Liu, autor principal al studiului și Richard. Profesor Merkin și director al Institutului Merkin de Tehnologii Transformative în Sănătate de la Broad.

„Suntem încântați să vedem cum abordarea poate fi aplicată și pentru a dezvolta alte proteine ​​care interacționează cu molecule mici în mod creativ și moduri puternice.” Liu este, de asemenea, investigator al Institutului Medical Howard Hughes și profesor la Universitatea Harvard.

Efortul se bazează pe lucrările publicate la începutul acestui an și conduse de coautorul principal Amit Choudhary, membru asociat al Broad și un profesor asistent de medicină la Harvard Medical School.

Acest studiu a identificat o serie de molecule legate de talidomidă, un adeziv molecular clasic care interacționează cu cereblonul pentru a declanșa degradarea proteinelor și este folosit pentru a trata unele tipuri de cancer și afecțiuni ale pielii. În timp ce talidomida declanșează distrugerea numeroaselor proteine, o moleculă înrudită cunoscută sub numele de PT-179 a fost relativ inertă, ceea ce o face un bun punct de plecare pentru un sistem de lipici molecular mai precis.

În noul studiu, cercetătorii au folosit un sistem numit evoluție continuă asistată de fagi (PACE), dezvoltat pentru prima dată în laboratorul lui Liu de la Harvard în 2011, pentru a genera un degron care ar putea funcționa cu PT-179. PACE le permite cercetătorilor să dezvolte rapid noi proteine ​​care au caracteristici utile.

În experimentele conduse de primii autori Jaron Mercer și Stephan DeCarlo, echipa a început cu un motiv cu degetul de zinc, un element structural proteic cunoscut pentru a se implica. cereblon legat de lipici molecular. Prin sute de generații de evoluție în timpul PACE, ei au dezvoltat noi domenii degete de zinc care interacționează cu cereblon atunci când sunt legate de lipiciul molecular PT-179.

Cercetătorii au redus apoi domeniul degetelor de zinc la doar 36 de aminoacizi. , numit SD40.

„Am vrut să găsim cel mai mic motiv posibil, astfel încât să putem folosi tehnologia noastră de editare principală pentru a marca eficient genele endogene din genom”, a spus DeCarlo, un student absolvent la Universitatea Harvard și cercetător în laboratorul Liu.

„Este un mare obiectiv în biologie acela de a studia pierderile de proteine ​​sub control de reglementare endogen, nu numai pentru validarea țintelor medicamentului, ci și pentru studierea funcției proteinelor native în biologie.”

Ei apoi a folosit prima editare pentru a introduce SD40 în genomul celulelor umane și a marca două proteine ​​diferite. Proteinele vizate au început să dispară din celulă la doar câteva minute după adăugarea PT-179, fără niciun efect observat asupra vreuneia dintre miile de proteine ​​nețintite evaluate.

„Alte sisteme au arătat degradarea unei proteine ​​care este străină de celula, dar folosind această etichetă puternică pe care am evoluat, am arătat degradarea proteinelor țintă native din acea celulă, ceea ce este mai semnificativ din punct de vedere biologic”, a spus Mercer, un post-doctorat în laboratorul Liu.

Pentru un Privind în profunzime modul în care SD40, cereblonul și PT-179 interacționează, echipa a analizat structura tridimensională a complexului printr-o activitate condusă de co-primul autor Shourya Roy Burman, un coleg de cercetare în laboratorul coautorului principal și cereblon. expert Eric Fischer de la Dana-Farber Cancer Institute.

Folosind microscopia crio-electronică, echipa a arătat că atunci când este legat de SD40 și PT-179, cereblonul este într-o conformație închisă, SD40 părând să țină receptorul. două capete împreună. Lucrarea sugerează că cereblonul poate avea nevoie să fie „închis” pentru a transmite mesajul către alte proteine ​​din complex pentru a semnala proteina vizată pentru distrugere, deși este nevoie de mai multă muncă pentru a verifica și înțelege acest mecanism.

Deoarece mecanismul celular care degradează proteinele din celulele umane și cel de la șoareci diferă, echipa a folosit și abordarea lor pentru a dezvolta un degron care se leagă de cereblon găsit în celulele de șoarece, ceea ce ar putea fi util în studiile care implică modele de șoareci transgenici ale bolilor umane. /p>

Platforma ar putea fi folosită și pentru a dezvolta complexe de lipici moleculari cu noi degroni sau alte combinații de proteine ​​care interacționează în moduri noi și interesante.

Cercetătorii lucrează deja cu oameni de știință în cancer biologie și alte domenii pentru a valorifica degronii lor evoluați pentru a marca proteinele de potențial interes terapeutic. Această abordare le permite să elimine o proteină țintă în câteva minute prin adăugarea de PT-179, păstrând în același timp contextul genomic natural al genei corespunzătoare, reducând astfel la minimum perturbarea mecanismelor de reglare esențiale pentru funcția biologică nativă a multor proteine.


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

_ Diplomat rus, expulzat din Moldova din cauza secțiilor de votare deschise în Transnistria

_ Fotografii ciudate dezvăluie nave de război ruginite în mormântul epavat al Turciei, în timp ce scafandrii explorează HMS Majestic scufundat, care a fost distrus în bătălia Primului Război Mondial, care a adus 130.000 de morți

_ STENOGRAME - Înregistrare explozivă: Clotilde Armand, discuție cu un om de afaceri

_ Ministra Muncii, anunț pentru toți pensionarii - Documentele vor fi transmise în următoarele luni

_ Jim Caviezel, Dr. Ben Carson și John Rich celebrează mamele la Gala de aniversare a 20 de ani de la Moms For America

_ Se va confrunta Șarpele cu noi acuzații de crimă pentru decese din „pistă hippie”, după ce a fost eliberat din închisoare în Nepal în 2022 și s-a mutat înapoi în Franța?

_ SUA şi Japonia îndeamnă să nu se amplaseze arme nucleare în spaţiu. Vizată e Rusia

_ SUA dau în judecată Apple pentru încălcarea regulilor antitrust

_ NBA - Victorie pentru campioana Denver Nuggets; Jokic la a 22-a triplă-dublă a sezonului

_ MOVEMENT BUILS pentru a-l �ndemna pe reprezentantul Mike Gallagher să demisioneze �nainte de 9 aprilie pentru a stimula alegeri speciale � sau scaunul va fi lăsat deschis p�nă �n ianuarie! �MTG conduce acuzația!

_ Portarul de la Metz și-a „abandonat” partea cu urlată cu călcâiul din spate

_ ForMin Odobescu at Restoring Justice for Ukraine conference: There can be no peace without justice

_ Împrejmuirea midii tinere pentru refacerea ecosistemului

_ Regina Letizia a Spaniei strălucește într-o rochie elegantă din tweed în timp ce se alătură regelui Felipe la Madrid

_ Cum se adună păsările? Cercetătorii fac calculul pentru a dezvălui un fenomen aerodinamic necunoscut anterior

_ Povestea filmului 'Libertate', finalul din 'Boss' şi personajul Tata Moşu din romanul 'Hoţul din Curtea Miracolelor', între nominalizările la Premiile Ficţiunea

_ Prințesa Charlene și Prințul Albert li se alătură gemenii lor mini-me Gabriella și Jacques, în vârstă de nouă ani, în timp ce fac cu mâna de la balcon pentru a sărbători Ziua Națională a Monaco

_ Mario Balint, fiul lui Sile Cămătaru, CONDAMNAT după ce a fost prins la volan, fără permis: Ce au stabilit judecătorii

_ Adrian Câciu explică planul României pentru fonduri europene: Deciziile să se ia în funcție de nevoile oamenilor

_ Maersk raportează scăderea acțiunilor în urma avertismentului de profit

_ Ceara de sorg bioenergetică, un coprodus potențial valoros, îmbunătățește rezistența culturii

_ Guvernul Israelului încearcă să preia discret controlul asupra Ierusalimului de Est (Haaretz)

_ „Se simte ca și cum am pierdut un prieten”: ascultătorii devastați de la BBC Radio 2 îi aduc un omagiu legendarului DJ Steve Wright „care și-a pus zâmbetul pe buze când a cântat fără grijă” după moartea sa la vârsta de 69 de ani

_ Premieră: Echipă 100% românească, în luptă pentru cea mai mare competiţie de Counter-Strike din lume

_ Consiliul Concurenţei, îndemnat de un ministru să ia la puricat lanţurile comerciale

_ Parlamentul Poloniei a aprobat liberalizarea accesului la pilula de a doua zi

_ Cum să urmăriți schimbările importante într-o rețea dinamică

_ Bitcoin a atins astăzi maximul ultimilor 2 ani. Creşterea spectaculoasă vine pe fondul semnelor că marii jucători acordă din ce în ce mai multă încredere criptomonedei

_ NBA All-Star Game: Stephen Curry o provoacă pe Sabrina Ionescu la un concurs de aruncări de 3 puncte

_ Generația care va deveni cea mai bogată din istorie: se schimbă total lumea pe care o cunoșteam

_ Supraviețuitorii mutilării genitale feminine cresc la peste 230 de milioane

_ Perspectivele asupra toxinelor fungice promit o nouă cale de tratament pentru infecțiile cu C. albicans

_ Michelin celebrează „dinamismul cultural” a 62 de restaurante franțuzești proaspăt cu stele

_ Cearta din Cupa Asiei a adus echipa sud-coreeană mai aproape, spune căpitanul Son

_ Turneul european al lui Taylor Swift a provocat o explozie a preţurilor camerelor de hotel

_ Un deputat USR reclamă dezinteresul Ministerului Educaţiei în cazul reintegrării mamelor minore în învăţământ

_ Tânăr drogat cu 27 de substanţe în acelaşi timp: Avertismentul medicilor

_ Here We Go: Moderna dezvoltă vaccinuri ARNm pentru mai multe boli despre care se spune că sunt legate de vaccinul COVID

_ Philip Morris International lansează Raportul Integrat pentru anul 2023

_ Alex Jones va da în judecată CIA după ce un raport sub acoperire susține că agenția „a mers după el hardcore”

_ GHOST TOWN: Clădirile de birouri din New York au stabilit un nou record pentru goliciune

_ Ascensiunea lui Cătălin Cîrstoiu în preferințele bucureștenilor – Sondaj CURS

_ Echipa României de la Turneul Internațional Avansat de Informatică IATI s-a umplut de aur. Numai puțin de 8 medalii + alte 32 la individual

_ Un lider în cultivarea algelor din SUA predică, învață și construiește o rețea mai largă

_ Gabriela Firea, prima reacție după ce a redevenit candidata PSD la Primăria Capitalei

_ Un actor român care a violat o colegă amețită de băutură și-a aflat pedeapsa. 'O porcărie!'

_ Întâlnire oficială a ministrului Apărării Naţionale cu omologul din Turcia

_ Stil fără vârstă SOS: „Nu m-aș fi uitat de două ori la această ținută într-un magazin”

_ VIDEO | Cunoscut prezentator, comportament ciudat în timpul unei emisiuni TV. Ce măsuri a luat conducerea postului

_ Unele comunități sunt mai vulnerabile la întreruperile de curent cauzate de vreme în statul New York

_ Poliția Met a lansat o anchetă penală după ce a identificat mai mult de cinci persoane care se presupune că l-au ajutat pe Mohamed Al Fayed să comită abuzuri sexuale - în timp ce 90 de noi victime apar

_ FEC deschide un comentariu public cu privire la o potențială modificare a regulilor pentru a contracara contribuțiile ilegale la campanie după citații și acuzații de spălare a donațiilor din Ucraina și alții

_ Sprijin pentru achitarea energiei electrice consumată în irigaţii

_ Copenhaga vs Manchester City - Liga Campionilor: scor live, știri ale echipei și actualizări, în timp ce echipa lui Pep Guardiola își continuă apărarea titlului împotriva cuceritorilor lui United în optimile de finală

_ Biden trimite directorul CIA pentru a negocia un acord major de încetare a focului în Gaza

_ Staţii pentru încărcarea autobuzelor electrice vor fi amplasate în parcările de la Arena Naţională

_ Cinci lucruri de știut despre alegerile locale istorice din Turcia

_ Măsurarea risipei alimentare timp de șase săptămâni îți poate schimba obiceiurile, potrivit unui nou studiu

_ Pep Guardiola ACORD să semneze un nou contract la Manchester City - timpul spaniolului la Etihad să treacă un deceniu

_ Un judecător din California îl dezvăluie pe tatăl de drepturile parentale, dă lumină verde fostei soții pentru a continua castrarea chimică și chirurgicală a fiului de 12 ani


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8 Pag.9 Pag.10 Pag.11 Pag.12 Pag.13 Pag.14 Pag.15
Pag.16 Pag.17 Pag.18 Pag.19 Pag.20 Pag.21 Pag.22 Pag.23
Pag.24 Pag.25 Pag.26 Pag.27 Pag.28

Nr. de articole la aceasta sectiune: 1676, afisate in 28 pagini.