15:45
Comentarii Adauga Comentariu

_ Oamenii de știință generează un nou sistem țintit de degradare a proteinelor care reglează proteinele proprii ale celulei

_ Oamenii de știință generează o nouă degradare țintită a proteinelor sistem care reglează proteinele proprii ale unei celule

Cercetătorii care studiază rolul proteinelor în sănătate și boli folosesc instrumente experimentale care inactivează proteinele, le distrug sau împiedică producerea lor în celule. Într-o abordare, ei marchează proteinele vizate cu etichete „distruge-mă” care funcționează cu molecule mici cunoscute sub numele de cleiuri moleculare pentru a determina propriile mașini de curățare a proteinelor din celule să înghită proteinele. Cu toate acestea, multe etichete folosite astăzi sunt prea mari pentru a marca genele care codifică proteinele native ale unei celule sau provoacă daune colaterale, provocând distrugerea proteinelor dincolo de cea vizată.

Acum, oamenii de știință de la Broad Institute of MIT și Harvard au folosit o platformă de evoluție continuă numită PACE pentru a genera etichete mai mici de degradare a proteinelor, sau degroni, care formează complexe de lipici moleculari capabili să declanșeze cu precizie epuizarea proteinelor proprii ale unei celule.

Echipa a folosit apoi o genă. -tehnologia de editare pe care au dezvoltat-o ​​anterior numită editare primară pentru a introduce degronul compact în genomul celulelor umane, unde a recrutat cereblonul, o componentă cheie a căii de distrugere a proteinelor celulare, în prezența unei molecule mici, altfel inerte, pentru a induce rapid degradarea proteinelor.

Oamenii de știință au rezolvat structura 3D a complexului cu trei componente și au dezvăluit perspective asupra activității și specificității sale și, de asemenea, au dezvoltat variante de degron care funcționează în celulele de șoarece. Platforma are potențialul de a dezvolta noi degroni și complexe moleculare de lipici care ar putea fi utilizate pentru a explora funcția proteinelor sau pentru a valida ținte terapeutice. Studiul apare în Science.

„Am arătat că evoluția continuă este o abordare puternică pentru a evolua rapid sistemele de lipici moleculari care pot deveni instrumente utile de cercetare”, a spus David Liu, autor principal al studiului și Richard. Profesor Merkin și director al Institutului Merkin de Tehnologii Transformative în Sănătate de la Broad.

„Suntem încântați să vedem cum abordarea poate fi aplicată și pentru a dezvolta alte proteine ​​care interacționează cu molecule mici în mod creativ și moduri puternice.” Liu este, de asemenea, investigator al Institutului Medical Howard Hughes și profesor la Universitatea Harvard.

Efortul se bazează pe lucrările publicate la începutul acestui an și conduse de coautorul principal Amit Choudhary, membru asociat al Broad și un profesor asistent de medicină la Harvard Medical School.

Acest studiu a identificat o serie de molecule legate de talidomidă, un adeziv molecular clasic care interacționează cu cereblonul pentru a declanșa degradarea proteinelor și este folosit pentru a trata unele tipuri de cancer și afecțiuni ale pielii. În timp ce talidomida declanșează distrugerea numeroaselor proteine, o moleculă înrudită cunoscută sub numele de PT-179 a fost relativ inertă, ceea ce o face un bun punct de plecare pentru un sistem de lipici molecular mai precis.

În noul studiu, cercetătorii au folosit un sistem numit evoluție continuă asistată de fagi (PACE), dezvoltat pentru prima dată în laboratorul lui Liu de la Harvard în 2011, pentru a genera un degron care ar putea funcționa cu PT-179. PACE le permite cercetătorilor să dezvolte rapid noi proteine ​​care au caracteristici utile.

În experimentele conduse de primii autori Jaron Mercer și Stephan DeCarlo, echipa a început cu un motiv cu degetul de zinc, un element structural proteic cunoscut pentru a se implica. cereblon legat de lipici molecular. Prin sute de generații de evoluție în timpul PACE, ei au dezvoltat noi domenii degete de zinc care interacționează cu cereblon atunci când sunt legate de lipiciul molecular PT-179.

Cercetătorii au redus apoi domeniul degetelor de zinc la doar 36 de aminoacizi. , numit SD40.

„Am vrut să găsim cel mai mic motiv posibil, astfel încât să putem folosi tehnologia noastră de editare principală pentru a marca eficient genele endogene din genom”, a spus DeCarlo, un student absolvent la Universitatea Harvard și cercetător în laboratorul Liu.

„Este un mare obiectiv în biologie acela de a studia pierderile de proteine ​​sub control de reglementare endogen, nu numai pentru validarea țintelor medicamentului, ci și pentru studierea funcției proteinelor native în biologie.”

Ei apoi a folosit prima editare pentru a introduce SD40 în genomul celulelor umane și a marca două proteine ​​diferite. Proteinele vizate au început să dispară din celulă la doar câteva minute după adăugarea PT-179, fără niciun efect observat asupra vreuneia dintre miile de proteine ​​nețintite evaluate.

„Alte sisteme au arătat degradarea unei proteine ​​care este străină de celula, dar folosind această etichetă puternică pe care am evoluat, am arătat degradarea proteinelor țintă native din acea celulă, ceea ce este mai semnificativ din punct de vedere biologic”, a spus Mercer, un post-doctorat în laboratorul Liu.

Pentru un Privind în profunzime modul în care SD40, cereblonul și PT-179 interacționează, echipa a analizat structura tridimensională a complexului printr-o activitate condusă de co-primul autor Shourya Roy Burman, un coleg de cercetare în laboratorul coautorului principal și cereblon. expert Eric Fischer de la Dana-Farber Cancer Institute.

Folosind microscopia crio-electronică, echipa a arătat că atunci când este legat de SD40 și PT-179, cereblonul este într-o conformație închisă, SD40 părând să țină receptorul. două capete împreună. Lucrarea sugerează că cereblonul poate avea nevoie să fie „închis” pentru a transmite mesajul către alte proteine ​​din complex pentru a semnala proteina vizată pentru distrugere, deși este nevoie de mai multă muncă pentru a verifica și înțelege acest mecanism.

Deoarece mecanismul celular care degradează proteinele din celulele umane și cel de la șoareci diferă, echipa a folosit și abordarea lor pentru a dezvolta un degron care se leagă de cereblon găsit în celulele de șoarece, ceea ce ar putea fi util în studiile care implică modele de șoareci transgenici ale bolilor umane. /p>

Platforma ar putea fi folosită și pentru a dezvolta complexe de lipici moleculari cu noi degroni sau alte combinații de proteine ​​care interacționează în moduri noi și interesante.

Cercetătorii lucrează deja cu oameni de știință în cancer biologie și alte domenii pentru a valorifica degronii lor evoluați pentru a marca proteinele de potențial interes terapeutic. Această abordare le permite să elimine o proteină țintă în câteva minute prin adăugarea de PT-179, păstrând în același timp contextul genomic natural al genei corespunzătoare, reducând astfel la minimum perturbarea mecanismelor de reglare esențiale pentru funcția biologică nativă a multor proteine.


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

_ Raport Colliers: Stocul de spaţii de retail modern din România a depăşit 4,3 mil. mp, 60% în primele 10 mari oraşe din ţară

_ FOTO - O minoră de 14 ani a dispărut din București: Poliţia face apel la cetăţeni

_ Tot ce poate merge prost cu sânii tăi - și ce să faci în privința asta: ghidul definitiv al DR PHILIPPA KAYE

_ Senatul SUA promovează proiectul de lege privind ajutorul pentru Ucraina, Israel și Taiwan, în ciuda opoziției lui Trump

_ Sfânta Lumină va fi adusă sâmbătă de la Ierusalim

_ Agent antibacterian transportat de nanoparticule utilizate pentru tratarea BPOC la șoareci

_ Agresorul polițistului care a intervenit după ce și-a înjunghiat părinții reținut pentru 24 de ore - Va fi dus la instanță pentru arestare preventivă

_ IMF revised downwards its Romania 2024 growth estimates

_ Leicester exploatează o lacună imensă în regulile de cheltuieli ale fotbalului pentru a evita pedeapsa în acest sezon, după ce a pretins că este atât un club din Premier League, cât și EFL în ACELAȘI TIMP

_ Tenerife îi va pălmui pe turişti cu o taxă turistică: taxele urmează să vină din ianuarie - după ce peste 50.000 de locuitori s-au alăturat protestului masiv de stradă împotriva vizitatorilor străini

_ În interiorul colecției de mașini de 5 milioane de lire sterline a lui James Martin, cu vehicule personalizate, un Ferrari și o mașină de raliu emblematică - găzduite în garaje incredibile pictate manual, la locul său Hampshire

_ Momentan protestatarii - care cu câteva zile în urmă au declarat că o stradă este „puțin mai sigură” -, în timp ce au devenit bollarzi umani pentru a proteja o schemă de reducere a traficului, sunt împrăștiați după ce șoferi furiați au străbătut

_ Prințesa Alexandra este văzută pentru prima dată într-un scaun cu rotile - în timp ce participă la un memorial pentru Regele Constantin al Greciei

_ London mayor Khan wins record third term as Tories trounced in local polls

_ Incredibila poveste a unui băiat de 9 ani, lăsat singur de mama sa timp de doi ani. A mers la școală în fiecare zi

_ Temerile cu privire la scăderea natalității în Anglia și Țara Galilor sunt deplasate – populația urmează să crească în anii următori

_ Două persoane au fost arestate preventiv după ce au cultivat canabis într-o casă din Buzău

_ Solidaritatea Sanitara Federation continuing protest schedule

_ Tatăl din Missouri spune că „s-a prăbușit” de durere după ce a găsit cadavrul însângerat al fiicei de 24 de ani într-o cadă și copilul ei de 4 ani, bătut fără știință: bărbat, 32 de ani, pledează vinovat de crimă

_ România de lumea a treia: Peste 11.000 de români, dintre care jumătate sunt copii, stau în case fără curent electric

_ Seattle Children�s Hospital Withdraws Business from Texas in Response to Investigation Into �Gen�der Tran�si�tion� Treat�ments for Minors

_ Asley Gonzalez, învins în turul secund la turneul Grand Slam de la Antalya

_ Bursele pentru elevii din învățământul confesional și privat vor fi plătite de Ministerul Educației, inclusiv sumele restante din anul trecut

_ Job-urile următorilor 10 ani. Iată care sunt pariurile sigure

_ Niciun acord comercial cu SUA sub Starmer? Secretarul forței de muncă din umbră elimină speranțele unui acord post-Brexit, chiar dacă Donald Trump va deveni din nou președinte

_ EDEN CONFIDENTIAL: Meghan Markle cheamă un fotograf de top pentru o ședință foto plină de farmec cu Archie și Lilibet

_ Atacul la sala de concerte de la Moscova: ceea ce știm până acum cu privire la numărul morților a crescut la 133 și Putin spune că toți cei patru bărbați înarmați ISIS au fost arestați

_ Zelenski a numit un fost înalt oficial de securitate ambasador în Republica Moldova

_ Pandemic Whisky Boom se transformă în mahmureala

_ Romania - Republic of Moldova Employers' Association for Sustainable Development to be launched on May 16, 2024

_ LIVE TEXT - Iranul a atacat Israelul: Valuri de drone sinucigașe au fost lansate

_ Turist britanic, în vârstă de 30 de ani, este găsit mort într-un apartament de vacanță din Algarve, după ce „prietenul” a sunat la poliție pentru a-i alerta, dar apoi a „dispărut”

_ Protestatarii pro-palestinieni provoacă haos pe Aeroportul Internațional O'Hare

_ Bayern Munchen - Arsenal 1-0 (total 3-2) - Sferturile de finală ale Ligii Campionilor: scor live, știri despre echipă și actualizări, în timp ce Joshua Kimmich îi conduce pe germani în față

_ Fasolea verde românească, preț de infarct în piețe: 'Mai bine o vinde la bucată, să își permită oricine 3-4 păstăi, de poftă'

_ ‘I think there is substantial evidence of the alleged crimes’: Trump in NY court for hush-money trial

_ Nu sunt cel mai bun jucător de snooker din toate timpurile, spune modest Ronnie O'Sullivan

_ Regele secret al crimei al Scoției

_ Va funcționa interzicerea telefonului școlar din Noua Zeelandă? Să vedem ce face pentru curiozitatea elevilor

_ Hotelul Intercontinental din București ascunde un secret întunecat: motivele pentru acolo s-au petrecut multe acțiuni tragice nu sunt cunoscute în totalitate

_ Fermierul care a demolat fără permisiune un porumbel din secolul al XVII-lea clasat pe listă este amendat cu 45.000 de lire sterline

_ EDEN CONFIDENTIAL: magnatul de depozit David Ross se reuneste cu fosta lui iubita mostenitoare de sticla

_ Simulările cu noul model k−ω oferă perspective asupra proceselor masive de convecție a stelelor

_ Formula 1 - Marele Premiu al Qatarului ar putea decide şi titlul la echipe

_ Premierul socialist al Spaniei, Pedro Sanchez, insistă că NU va renunța, în ciuda scandalului de corupție al soției, după ce aceasta a fost acuzată că „a primit favoruri de la o companie aeriană salvată cu un ajutor de 400 de milioane de lire sterline”

_ Romania National Day celebration in Vietnam/Ambassador Romila highlights Romania's role in promoting EU-Vietnam economic cooperation

_ Aromele de gărgăriță oferă o modalitate mai ecologică de a proteja culturile

_ Turkish local elections a 'popularity' and 'get out the vote contest'

_ VIDEO - Guvernul 'curăță' țara de păcănele: Anunțul ferm al premierului

_ A sprijinit Israelul, dar a pierdut o avere: McDonald's are probleme economice mari în țările musulmane

_ Taylor Swift și Travis Kelce „vor petrece ceva timp în privat împreună” după Super Bowl, după ce au fost despărțiți de câteva săptămâni... dar tight end „este încă hotărât să renunțe” la Las Vegas dacă Chiefs câștigă

_ NATO dă 'dezlegare' Ucrainei să atace Moscova: 'Are acest drept!'

_ COMENTARIU Lelia Munteanu: Gaza. The Day After

_ Un şofer inconștient a fost depistat de polițiștii din Târgoviște când conducea cu 109 km/h pe o stradă din oraș

_ Jocul „Puiului” în lumea de azi

_ Secretarul general al ONU avertizează că lumea devine "mai puţin sigură pe zi ce trece"

Al treilea război mondial? Macron discută cu partidele din Franța trimiterea de trupe în Ucraina: „Nu ne putem permite să stabilim limite”

_ O nouă despărțire în showbiz! Carmen Grebenișan și Alex Militaru au divorțat - Vedeta a confirmat separarea

_ The Regime Review: O satira politică fără mușcătură, puțină inteligență și un total OTT Kate Winslet, scrie CHRISTOPHER STEVENS

_ Sărbătorile zilei din 13 aprilie - Sf. Sfinţit Mc. Artemon; Sf. Mc. Elefterie Persul


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8 Pag.9 Pag.10 Pag.11 Pag.12 Pag.13 Pag.14 Pag.15
Pag.16 Pag.17 Pag.18 Pag.19 Pag.20 Pag.21 Pag.22 Pag.23
Pag.24 Pag.25 Pag.26 Pag.27 Pag.28 Pag.29 Pag.30 Pag.31
Pag.32 Pag.33 Pag.34 Pag.35 Pag.36 Pag.37 Pag.38 Pag.39
Pag.40 Pag.41 Pag.42

Nr. de articole la aceasta sectiune: 2495, afisate in 42 pagini.