_ Descoperirea rolului FOXO1 în dezvoltarea vasculară și dinamica transcripțională în celulele endoteliale

FOXO1, un factor cheie de transcripție în procesele celulare, guvernează metabolismul, apoptoza și îmbătrânirea. În ciuda semnificației sale, reglarea cuprinzătoare a FOXO1 în celulele endoteliale (EC) rămâne neexplorată.

Un studiu recent sub conducerea profesorului Takashi Minami de la Universitatea Kumamoto a identificat factori cruciali implicați în ramificarea vaselor de sânge și a dezvăluit sistemul transcripțional al dinamicii Tip-Stalk în EC în timpul stimulării factorului de creștere endotelial vascular (VEGF).

Sistemul vascular uman, o rețea complexă de vase de sânge, joacă un rol esențial în menținerea sănătății. Înțelegerea mecanismelor moleculare care stau la baza dezvoltării vasculare este importantă pentru abordarea tulburărilor legate de vârstă. Factorul de transcripție Forkhead box O (FOXO1) este crucial în procesele legate de îmbătrânire, metabolismul celular și apoptoză. În ciuda semnificației sale, reglarea cuprinzătoare a FOXO1 în întregul genom în celulele endoteliale (EC) nu a fost investigată.

Într-o nouă lucrare publicată în iScience pe 18 februarie 2024, o echipă de cercetare de la Universitatea Kumamoto a angajat tehnici avansate, inclusiv secvențierea de generație următoare pentru a analiza cuprinzător EC vasculare stimulate de puternicul factor de creștere endotelial vascular (VEGF) și au fost supuse unei analize cuprinzătoare. Acest lucru a permis echipei să observe schimbări secvențiale în localizarea celulară a FOXO1, oferind perspective unice asupra rolului său dinamic în timpul stimulării prelungite cu VEGF.

Autorul corespondent al lucrării, profesorul Takashi Minami explică: „Am descoperit tipul de celule. -funcțiile specifice ale FOXO1, aruncând lumină asupra rolului său în definirea celulelor Tip mediată de VEGF în celulele endoteliale de cultură primară. Studiul nostru explorează căi noi pentru înțelegerea funcțiilor lui FOXO1 în procesele celulare, oferind perspective asupra biologiei vasculare."

Cercetatorii s-au concentrat pe dezvoltarea vaselor de sange prin studierea rolului FOXO1 in EC, examinand modul in care FOXO1 influenteaza activitatea genelor in timpul remodelarii vaselor induse de VEGF. Pentru a înțelege acest lucru, echipa de cercetare a folosit tehnici de imunocolorare pe țesuturile retinei de șoarece și teste sferoide cu EC umane. Ei au observat localizarea FOXO1 în celulele Tip, crucială pentru încolțirea vaselor de sânge. Studiul a investigat, de asemenea, dinamica FOXO1 asupra tratamentului cu VEGF și a inhibitorilor chimici pentru a înțelege implicarea diferitelor căi de semnalizare în acest proces.

În plus, folosind analize genomice avansate, cercetătorii au identificat gene reglate de FOXO1 implicate în maturarea vaselor. Abordarea unică a studiului a inclus analize ChIP-seq și ARN-seq, oferind perspective asupra legării directe a lui FOXO1 la anumite regiuni ale genelor.

Profesorul Minami spune: „Recunoscând nevoia critică de a înțelege mecanismul care guvernează definiția tipului. față de celulele tulpină în timpul maturării germenilor și rolul activității FOXO1 în remodelarea vaselor mediată de VEGF, am efectuat un studiu care a evaluat genele reglate de FOXO1 prin analize ARN-seq și Chip-seq unicelulare în EC tratate cu VEGF.”

Cercetătorii s-au concentrat pe sistemul transcripțional care guvernează determinarea Tip-Stalk. Stimularea prelungită a VEGF, FOXO1 suferă o translocare remarcabilă la nucleu, în special în celulele Tip, o fază critică în ramificarea vasculară. Această stare activată declanșează expresia genelor care determină soarta celulelor Tip. Simultan, FOXO1 inhibă semnalizarea NOTCH în celulele stem, responsabile de proliferarea celulară.

Important, semnalizarea NOTCH împiedică reciproc semnalizarea FOXO, împiedicând celulele tulpină să adopte caracteristicile celulei Tip. FOXO1 prezintă o legare distinctivă la celulele endoteliale - gene unice îmbogățite cu celule Tip. Studiul a identificat, de asemenea, noi regiuni amplificatoare pentru genele celulelor Tip care răspund la VEGF (ESM1 și ANGPT2).

În concluzie, aceste descoperiri pun în lumină rolul crucial al FOXO1 în EC în timpul formării vaselor de sânge, în special în contextul Angiogeneza indusă de VEGF. În timp ce celulele Tip ghidează direcția ramificării vasculare, celulele tulpinii susțin creșterea vaselor emergente. Această descoperire nu numai că ne adâncește înțelegerea remodelării vasculare, dar subliniază și funcțiile specifice celulei ale FOXO1.

De asemenea, oferă o înțelegere cuprinzătoare a declinului asociat îmbătrânirii a sănătății vasculare și deschid calea pentru explorarea noilor. mecanisme de contracarare a bolilor vasculare, cum ar fi cancerul metastatic și bolile cardiovasculare recurente. Oferind potențialul de a îmbunătăți sănătatea generală a unei populații în vârstă și modalități de a gestiona bolile în viitor, acest studiu se dovedește a fi o realizare semnificativă în domeniul biologiei vasculare.

(Fluierul)