_ Studierea relațiilor dintre cancer- promovarea proteinelor

Cercetătorii de la Grupul Bhogaraju de la EMBL Grenoble au obținut noi perspective asupra modului în care o familie de proteine ​​relevante pentru cancer își leagă țintele. Rezultatele studiului, publicate în The EMBO Journal, ar putea ajuta la dezvoltarea unor medicamente împotriva anumitor tipuri de cancer rezistente la chimioterapie și radioterapie.

Familia genelor antigenului melanomului (MAGE) este formată din peste 40 de proteine ​​la om, dintre care majoritatea sunt prezente doar în teste în condiții sănătoase. Cu toate acestea, în multe tipuri de cancer, aceste proteine ​​se găsesc în niveluri ridicate în țesuturi unde nu sunt de obicei exprimate și se crede că joacă un rol în promovarea progresiei cancerului.

O astfel de proteină MAGE—MAGEA4—este cunoscută că interacționează cu RAD18, o proteină cunoscută a fi abundentă în unele celule canceroase. Acesta din urmă face parte din mecanismul molecular care ajută celulele să repare deteriorarea ADN-ului său. Nivelurile ridicate de RAD18 sunt responsabile pentru rezistența mai multor tipuri de cancer la chimioterapie sau radioterapie genotoxică (deteriorează ADN-ul).

RAD18 funcționează prin atașarea unor etichete moleculare mici – numite ubiquitin – la diferite proteine. Această etichetă, ca o ștampilă poștală, spune celulei care ar fi soarta acelei proteine. RAD18 poate atașa, de asemenea, această etichetă la sine - un proces numit autoubiquitinare. Acest lucru îl țintește spre degradare, adică îi spune celulei să scape de nivelurile excesive ale acestei proteine.

Grupul Bhogaraju de la EMBL Grenoble utilizează abordări structurale și bazate pe biologia celulară pentru a studia astfel de căi bazate pe ubiquitină în fiziologie normală și boală. Echipa, în colaborare cu Grupul Hennig de la EMBL Heidelberg, a decis să analizeze mai profund interacțiunea dintre proteinele MAGEA4 și RAD18 folosind AlphaFold, un instrument bazat pe inteligență artificială care permite oamenilor de știință să prezică structura proteinelor.

Echipa, care a inclus Bhogaraju Group Ph.D. studenta Simonne Griffith-Jones și postdoctoratul Urbi Mukhopadhyay, au descoperit că MAGEA4 are o canelură care poate lega o secțiune a proteinei RAD18, ceea ce o împiedică pe aceasta din urmă să se atașeze la ea însăși grupări de ubiquitină și să se degradeze ulterior.

Interesant, cercetătorii ar putea folosi un fragment scurt de proteină sintetică, mimând partea RAD18 care leagă canelura din MAGEA4, pentru a bloca interacțiunea dintre cele două proteine. Acest lucru ar putea deschide calea pentru proiectarea medicamentelor care vizează acest complex și previn acumularea de RAD18 în celulele canceroase.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, un canal foarte similar într-o altă proteină din familia MAGE, care este folosită pentru reglează o proteină diferită care promovează cancerul. Ei cred că acest canal poate fi o caracteristică generală a familiei MAGE, folosită pentru a media legarea la proteinele relevante pentru cancer.

Pe lângă canelura, oamenii de știință au observat, de asemenea, că două părți din proteina RAD18 interacționează cu unul pe altul, ceea ce îl ajută să atașeze eticheta ubiquitină la o proteină care promovează supraviețuirea celulelor canceroase. Ei ar putea bloca această funcție folosind strategii genetice, ceea ce înseamnă că viitoarele medicamente concepute pentru a bloca această interacțiune ar putea resensibiliza celulele canceroase care au câștigat rezistență la chimioterapii sau radioterapii.

„Suntem încântați de aceste date, deoarece Descoperirile par a fi aplicabile multor MAGE care deschid o poartă către țintirea MAGE-urilor care conduc la cancer”, a declarat Sagar Bhogaraju, lider de grup la EMBL Grenoble. „În prezent lucrăm la dezvoltarea unor metode de screening al compușilor care leagă noul hotspot descoperit al MAGE-urilor.”

(Fluierul)