21:33 2024-02-27
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Cercetătorul propune o schimbare de paradigmă în biochimia enzimelor
_ Un cercetător propune o schimbare de paradigmă a enzimei biochimie
Deși este posibil să nu fi auzit niciodată de superfamilia de enzime citocrom P450, aceste proteine joacă roluri diverse și critice la oameni prin procesarea metabolică a medicamentelor, pesticidelor, acizilor grași, vitaminelor liposolubile și substanțelor chimice. cancerigeni și biosinteza steroizilor esențiali, inclusiv sterolii.
Sterolii sunt o familie de compuși chimici care au o structură centrală, inelată și care sunt esențiale pentru viața unei multitudini de organisme. Cel mai cunoscut sterol la om este colesterolul, o componentă cheie a membranei noastre celulare și un element mereu prezent în mintea medicilor, având în vedere că nivelurile crescute de colesterol din sânge ne pot crește riscul de boli cardiovasculare.
Laboratorul. de Fred Guengerich, Tadashi Inagami, Ph.D. Profesor de biochimie la Universitatea Vanderbilt, a studiat citocromii P450 timp de 50 de ani. Într-o nouă lucrare publicată în Angewandte Chemie, laboratorul Guengerich a testat mecanismul folosit de citocromul P450 51 — o enzimă P450 prezentă în toate familiile vieții — pentru a cataliza o reacție critică în trei etape în biosinteza sterolului: metabolismul lanosterolului. /p>
„Acesta a fost un proiect provocator, dar plin de satisfacții, care oferă primul răspuns fără ambiguitate la o întrebare mecanică de lungă durată și controversată în biosinteza sterolului eucariotic”, a spus autorul principal și studentul absolvent la biochimie Kevin McCarty.
Ciclul catalitic al tuturor enzimelor P450 implică formarea a două specii active de fier hem - Compusul 0 și Compusul I, cel din urmă fiind format în mod natural din Compusul 0 - care sunt necesare pentru reacțiile catalizate de P450, inclusiv metabolismul lanosterolului. Deși rolul Compusului I în primele două etape ale metabolismului lanosterolului a fost bine stabilit, datele contradictorii din diferite laboratoare au lăsat oamenii de știință neclar dacă P450 51 utilizează Compusul 0 sau Compusul I pentru a realiza pasul final crucial.
< Prin utilizarea unei tehnici analitice avansate, rafinată inițial de fostul doctor Guengerich Francis Yoshimoto, care urmărește încorporarea unui izotop de oxigen numit 18O în produsele reacției P450, McCarty și colegii au devenit primii care sugerează că atât compusul 0, cât și compusul I. poate juca roluri chimice active în ultima etapă a metabolismului lanosterolului.Într-adevăr, rezultatele prezentate în lucrarea Angewandte Chemie indică faptul că, în timp ce Compusul 0 este principala specie hem responsabilă pentru ultima etapă a acțiunii catalitice a P450 51 uman. (~85% din reacție), Compusul I joacă încă un rol minor, cuantificabil (~14% din reacție).
În colaborare cu Galina Lepesheva, profesor cercetător de biochimie, cercetătorii au comparat relativul contribuțiile fiecărei specii de hem în patru enzime P450 51 de la drojdiile patogene, ameba și tripanozomii, un tip de parazit, la ortologul uman. În timp ce enzimele de drojdie și amibe au prezentat rezultate similare cu cele ale proteinei umane, rezultatele de la enzimele tripanozomale au relevat o diferență mecanică interesantă: Compusul 0 și Compusul I au împărtășit contribuții aproximativ egale la reacție.
Aceste rezultate adaugă profunzime. la înțelegerea noastră colectivă și mecanică a enzimelor P450, în special a celor implicate în biosinteza sterolului.
„Acesta a fost un proiect lung care a necesitat o sinteză chimică în 17 pași, cinci enzime P450 51 purificate diferite de la colaboratorul nostru Prof. Galina Lepesheva, atenție deosebită la utilizarea unei atmosfere de 18 oxigen în reacții, spectrometrie de masă sofisticată de înaltă rezoluție și muncă atentă a tuturor autorilor din laboratorul nostru", a spus Guengerich. Potrivit lui, atenția echipei sale pentru detalii i-a permis să „sparge acest sistem” și să ofere o analiză clară a mecanismului enzimatic bifurcat.
„Descoperirile noastre oferă un avans important în înțelegerea funcției P450 51 la om și la diverși agenți patogeni, care sperăm că va fi util în căutarea continuă a medicamentelor vizate de P450 51”, a spus McCarty.
p>
În prezent, o serie de medicamente antifungice existente inhibă enzimele fungice P450 51 pentru a interfera cu capacitatea organismului de a produce steroli esențiali și de a se reproduce. Cu toate acestea, rezistența la antifungice, cuplată cu existența infecțiilor fungice care pun viața în pericol pentru care nu există tratament, subliniază nevoia continuă de medicamente noi P450 51 țintite.
Privind în viitor, laboratoarele Guengerich și Lepesheva. va analiza în continuare o enzimă P450 51 din amibă în căutarea particularităților mecanice care pot fi exploatate ca potențiale ținte de droguri.
Comentarii:
Adauga Comentariu