_ Noua clasă de „bivalent intramolecular lipici' ar putea transforma descoperirea de medicamente pentru cancer

O clasă inovatoare de adeziv molecular identificată la Universitatea din Dundee ar putea deschide calea unei noi generații de medicamente care să vizeze cancerele și bolile neurodegenerative.

O echipă de cercetare de la Centrul Universității pentru Degradarea țintită a proteinelor (CeTPD) condusă de profesorul Alessio Ciulli, în colaborare cu grupul de cercetare al Dr. Georg Winter de la Centrul de Cercetare pentru Medicină Moleculară (CEMM) al Academiei Austriace de Științe din Viena, au definit o nouă clasă de așa-numitul „clei bivalent intramolecular”, care leagă proteinele – esențiale pentru celulele care permit corpului nostru să funcționeze corect – care altfel ar rămâne separate.

Această cercetare a fost publicată în jurnalul Nature.

„Aceste constatări au implicații majore pentru întreaga industrie farmaceutică implicată în degradatorii de proteine ​​​​țintite”, a declarat profesorul Alessio Ciulli, directorul CeTPD din Dundee.

„Acest lucru este în special adevărat pentru dezvoltarea medicamentelor care vizează cancerul, bolile neurodegenerative și multe alte boli cauzate de proteine ​​care au fost întotdeauna considerate nedrogabile.”

„Proteinele sunt esențiale pentru ca celulele noastre să funcționeze corect, dar atunci când acestea nu nu funcționează corect, corpul este vulnerabil la boli.”

„Adezivul pe care am reușit să-l definim este special, deoarece se atașează mai întâi de o proteină în două locuri – nu doar unul – și apoi recrutează a doua proteină, îmbinând efectiv cele două proteine ​​împreună.”

„Am reușit să identificăm acest lucru doar folosind tehnologia noastră Targeted Protein Degradation și am identificat o vulnerabilitate care poate fi exploatată prin proiectarea de noi medicamente care ar putea transforma tratamentul pentru pacienții cu cancer și pentru cei cu alte boli netratabile.”

Degradarea proteică direcționată (TPD) este un domeniu în curs de dezvoltare al dezvoltării de medicamente pentru tratarea bolilor care implică redirecționarea sistemelor de reciclare a proteinelor în celulele noastre pentru a distruge boala. -determinând proteine. Majoritatea strategiilor TPD folosesc molecule mici – așa-numitele degradatoare – pentru a recruta aceste proteine ​​țintă într-o clasă de enzime numite ligaze de ubiquitin E3.

E3 etichetează proteina țintă cu etichete de ubiquitină, ceea ce duce în cele din urmă la distrugere. a proteinei cauzatoare de boli prin intermediul coșului de gunoi celular: proteazomul.

Lucrând cu colaboratori de la CEMM, Universitatea Goethe din Frankfurt și Eisai Co. Ltd, compania farmaceutică japoneză, echipa Dundee a fost capabil să dezvăluie un nou mecanism de lipire moleculară, diferit de cele cunoscute anterior. Acest nou mecanism se leagă de două părți ale proteinei țintă în loc de doar una, determinând o rearanjare a întregii proteine ​​și stabilizând interacțiunea ei necunoscută anterior cu ligaza E3.

În plus, echipa a reușit să vizualizeze, pentru prima dată, mecanismul precis prin care compușii lor funcționează și reunesc proteinele țintă la una dintre aceste ligaze E3. Deoarece moleculele au două capete, care se fixează pe două regiuni diferite în cadrul aceleiași proteine ​​țintă, acestea au fost inventate „cleiuri bivalenți intramoleculari”.

Această lucrare de vârf a evidențiat, de asemenea, caracteristici și proprietăți subapreciate anterior. de cleiuri moleculare, deschizând calea pentru ca oamenii de știință să dezvolte o înțelegere mai profundă a cleiurilor, care ar putea permite descoperirea mai rapidă a noilor clase.

„Impactul a ceea ce am dezvăluit aici nu poate fi subestimat”, a adăugat profesorul Ciulli. „Acest lucru va provoca un efect de undă în toată industria farmaceutică și are potențialul de a transforma modul în care vedem dezvoltarea medicamentelor. De asemenea, trebuie să aduc un omagiu colaboratorilor noștri, a căror contribuție a fost crucială în realizarea acestei descoperiri seismice.”

(Fluierul)