23:59
Comentarii Adauga Comentariu

ȘTIINȚĂ. Autofagia celulelor descifrată. Modul în care celulele decid modul în care doresc să își recicleze conținutul



Modul în care celulele decid modul în care doresc să își recicleze conținutul

15 mai 2020, Universitatea Medicală și Dentară din Tokyo

Rezumat:

1 Stresul genotoxic induce defosforilarea Ulk1 la Ser637 într-o manieră dependentă de p53 / PPM1D.

2. Ulk1 defosforilat este apoi fosforilat la Ser746 de către un inițiator al necroptozei, RIPK3, și se translează la Golgi, ceea ce duce la o autofagie alternativă (stânga).

3. Semnalizarea TNF induce necroptoză, dar nu autofagie alternativă (dreapta). Credit: Departamentul de Biologie celulară patologică, Institutul de cercetare medicală, TMDU

Articol:

Autofagia este un proces de menaj prin care celulele elimină conținutul disfuncțional pentru a echilibra sursele de energie în perioadele de stres.

Acum, cercetătorii de la Tokyo Medical and Dental University (TMDU) au identificat un nou mecanism molecular prin care este activat un tip de autofagie, numit autofagie alternativă.

Într-un nou studiu publicat în Nature Communications , ei au arătat cum un situs de fosforilare specific al kinazei 1 asemănătoare proteinei Unc51 (Ulk1) este esențial pentru ca celula să meargă pe calea alternativă de autofagie.

Ca structuri vii, celulele asigură homeostazia prin efectuarea unor procese specifice prin care își construiesc și degradează conținutul.

În special în momentele de stres, de exemplu în timpul expunerii la toxine, autofagia ajută la asigurarea unui proces de rotație ordonat prin care celulele își pot recicla conținutul pentru a supraviețui.

Interesant este că procesul de autofagie poate avea loc prin mai multe mecanisme moleculare distincte, dintre care două sunt autofagie canonică și alternativă.

În timp ce proteina Ulk1 este cunoscută pentru a iniția ambele tipuri de autofagie, mecanismul prin care Ulk1 le reglementează în mod diferit a rămas neclar.

"Autofagia este un proces foarte elaborat prin care celulele își reciclează conținutul", spune autorul corespunzător al studiului Shigeomi Shimizu. „Scopul studiului nostru a fost de a înțelege modul în care Ulk1 care deține controlul asupra a două tipuri de autofagie, le reglementează în mod diferit”.

Pentru a-și atinge obiectivul, cercetătorii au folosit fibroblastele embrionare de șoarece (MEF) deficiente în proteina Atg5 pentru a opri autofagia canonică.

Expunându-le la etoposid, un reactiv dăunător ADN-ului, ele au indus apoi o autofagie alternativă.

Folosind spectrometria de masă , cercetătorii au descoperit că Ulk1 a purtat o grupare fosforil suplimentară la aminoacidul său serin în poziția 746 (Ser746; p-Ulk1746), numită și fosforilare, atunci când este expusă la etoposid, dar nu atunci când este lăsată netratată.

Prin dezvoltarea unui nou anticorp împotriva p-Ulk1746, cercetătorii au arătat apoi că proteina e localizată în complexul Golgi din celule. Complexul Golgi este un organel care participă la numeroase procese celulare, inclusiv autofagie alternativă.

"În timp ce acestea au fost deja descoperiri interesante, obiectivul nostru a fost să înțelegem dacă fosforilarea specifică a Ulk1 pe site-ul serinei 746 este necesară pentru autofagie alternativă și care kinază este responsabilă pentru această etapă de fosforilare", spune plumbul și autorul corespunzător al studiului Satoru Torii.

Pentru a analiza relația de cauzalitate dintre fosforilarea Ulk1 Ser746 și autofagia alternativă, cercetătorii au utilizat o proteină tandem fluorescentă formată din proteină fluorescentă roșie (RFP) și proteină fluorescentă verde(GFP). Deoarece GFP nu fluoresce în medii acide, proteina tandem a făcut ca autolizozomii, compartimentele celulare care sunt create în timpul autofagiei, devin roșii.

În timp ce fluorescența roșie a apărut după tratamentul cu etopozid, aceasta nu a fost generată în celulele producătoare de mutant nefosforilat Ulk1, ceea ce indică faptul că p-Ulk1746 este necesară pentru autofagie alternativă.

În continuare, cercetătorii au demonstrat că proteina kinaza 3 care interacționează cu receptorii (RIPK3), o proteină care fosforilează alte proteine ​​implicate în necroptoză, este responsabilă pentru generarea p-Ulk1746, arătând că p-Ulk1746 și autofagia alternativă au apărut în celulele normale, dar nu în celulele deficitare în RIPK3.

În mod intrigant în MEF-uri care exprimă Atg5, autofagia canonică nu a fost afectată de deficiența RIPK3, ceea ce indică faptul că p-Ulk1746 nu este implicat în autofagia canonică.

"Acestea sunt rezultate izbitoare care aruncă o nouă lumină asupra modului în care celulele reglează procesul complex de autofagie", spune Shimizu. Sperăm că descoperirile noastre vor fi de ajutor în înțelegerea rolului alternative de autofagie în biologia normală și boala.

Mai multe informații: Satoru Torii și colab., Identificarea unui situs de fosforilare pe Ulk1 necesar pentru autofagia alternativă indusă de stres genotoxic, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038 / s41467-020-15577-2

Informații din jurnal: Nature Communications

Asigurat de Tokyo University and Dental University

Necroptoza


Necroptoza este o formă programată de necroză sau moarte inflamatorie a celulelor.

În mod convențional, necroza este asociată cu moartea celulară neprogramată rezultată din deteriorarea celulară sau infiltrarea de către agenți patogeni, spre deosebire de moartea celulară ordonată programată prin apoptoză .

Descoperirea necroptozei a arătat că celulele pot executa necroza în mod programat și că apoptoza nu este întotdeauna forma preferată de moarte celulară.

Mai mult, natura imunogenă a necroptozei favorizează participarea acesteia în anumite circumstanțe, cum ar fi ajutorul în apărarea împotriva agenților patogeni de către sistemul imunitar .

Necroptoza este bine definită ca un mecanism de apărare virală, permițând celulei să sufere „sinucidere celulară” într-un mod independent de caspază. - în prezența viro-inhibitorilor de caspază -pentru a restricționa replicarea virusului.

Pe lângă faptul că este un răspuns la boală, necroptoza a fost, de asemenea, caracterizată ca o componentă a bolilor inflamatorii, cum ar fi boala Crohn , pancreatita și infarctul miocardic .

Calea de semnalizare responsabilă pentru efectuarea necroptozei este în general înțeleasă. TNFα duce la stimularea receptorului său TNFR1. Proteina de legare TNFR1 Proteina de moarte asociată TNFR TRADD și factorul TRAF2 asociat cu receptorul TNF semnalează RIPK1 care recrutează RIPK3 formând necrozomul, de asemenea, numit ripoptosom .

Fosforilarea MLKL prin ripoptozom conduce la oligomerizarea MLKL, permițând MLKL să se insereze și să permeaze membranele plasmatice și organele.

Integrarea MLKL duce la fenotipul inflamator și la eliberarea tiparelor moleculare asociate cu deteriorarea (DAMP), care provoacă răspunsuri imune.

Funcţie

Necroptoza este specifică vertebratelor și poate avea originea ca apărare suplimentară a agenților patogeni. Necroptoza acționează, de asemenea, ca o cale alternativă de moarte celulară „în condiții de siguranță” în cazurile în care celulele nu pot suferi apoptoză, cum ar fi în timpul infecției virale în care proteinele care semnalizează apoptoza sunt blocate de virus.

În imunitate înnăscută

Sinuciderea celulară este un mijloc eficient de a provoca răspândirea unui agent patogen în întregul organism.

În răspunsurile apoptotice la infecție, conținutul unei celule infectate (inclusiv agentul patogen) este conținut și înghițit de fagocitoză .

Unii agenți patogeni, cum ar fi citomegalovirusul uman , inhibă expresia caspazei care arestează aparatura apoptotică a celulei gazdă.

Independența de caspază a necroptozei permite celulei să ocolească activarea caspazei, scăzând timpul în care agentul patogen poate să locuiască în celulă.

Receptorii asemănătoare cu taxele (TLRs) pot semnala, de asemenea, către necrozom, ceea ce duce la necroptoză. TLRs sunt o clasă de receptori care funcționează în sistemul imunitar înnăscut pentru a recunoaște componentele conservate ale agenților patogeni, cum ar fi flagelul.

Spre deosebire de apoptoză

În apoptoză , semnalizarea extrinsecă prin intermediul receptorilor de suprafață a celulelor sau semnalizarea intrinsecă prin eliberarea citocromului c din mitocondrii duce la activarea caspazei.

Degradarea proteolitică a interiorului celulei culminează cu ambalarea rămășițelor celulelor în corpuri apoptotice, care sunt degradate și reciclate de fagocitoză .

Spre deosebire de apoptoză, necroza și necroptoza nu implică activarea caspazei. Moartea celulelor necrotice culminează cu scurgerea conținutului celulelor în spațiul extracelular, în contrast cu eliminarea organizată a conținutului celular în corpurile apoptotice.

Proces

La fel ca în toate formele de moarte ale celulelor necrotice, celulele care suferă ruptura de necroptoză și își scurg conținutul în spațiul intercelular.

Spre deosebire de necroză, permeabilizarea membranei celulare în timpul necroptozei este strict reglementată.

În timp ce multe dintre aceste mecanisme și componente ale căii sunt încă descoperite, etapele majore ale semnalizării necroptotice au fost conturate în ultimii ani.

În primul rând, stimulul extrinsec prin intermediul receptorului TNF de către TNFα semnalează recrutarea domeniului de deces asociat cu receptorul TNF (TRADD) care, la rândul său, recrutează RIPK1 .

In absenta activa Caspaza 8, RIPK1 și RIPK3 auto- și transphosphorylate reciproc, ceea ce duce la formarea unui microfilament asemănător complex numit necrosome.

Necrosomul activează apoi proteina pro-necroptotică MLKL prin fosforilare.

MLKL acționează fenotipul necrozei prin introducerea în membranele bilipide ale organelelor și membranei plasmatice care duce la expulzarea conținutului celular în spațiul extracelular.

Ruperea inflamatorie a celulei eliberează modele moleculare asociate cu daune în spațiul extracelular. Multe dintre aceste DAMP rămân neidentificate, cu toate acestea, semnalele de DAMP „mă găsesc” și „mă mănâncă” sunt cunoscute pentru a recruta celule imune la țesutul deteriorat / infectat.

Celulele necrotice sunt eliminate din sistemul imunitar printr-un mecanism numit pinocitozăsau băutul celular, care este mediat de macropinosomi, o componentă subcelulară a macrofagelor.

Acest proces este în contrast cu eliminarea celulelor apoptotice de către sistemul imunitar în care celulele sunt îndepărtate prin fagocitoză sau alimentația celulară.

Co-reglarea necroptozei și apoptozei

Studii recente au arătat o interacțiune substanțială între căile apoptozei și necroptozei.

În mai multe etape ale cascadelor de semnalizare respective, cele două căi se pot regla reciproc.

Cel mai bun exemplu caracterizat acestei coreglementării este capacitatea caspazei 8 de a inhiba formarea necrosome prin clivarea RIPK1.

În schimb, caspaza 8 de inhibare a necroptozei poate fi ocolită de utilajul necroptotic prin proteina anti-apoptotică cFLIP care inactivează caspaza 8 prin formarea unui heterodimer.

Multe componente ale celor două căi sunt, de asemenea, partajate.

Receptorul factorului de necroză tumorală poate semnala atât pentru apoptoză, cât și pentru necroptoză.

Proteina RIPK1 poate semnala, de asemenea, atât pentru apoptoză, cât și pentru necroptoză, în funcție de modificările post-translaționale mediate de alte proteine ​​de semnalizare.

Mai mult, RIPK1 poate fi reglată prin inhibitor celular al apoptozei proteinelor 1 și 2 (cIAP1, cIAP2) care polyubiquitinate RIPK1 conducând la supraviețuirea celulară prin aval NF-kB de semnalizare.

cIAP1 și cIAP2 pot fi, de asemenea, reglate de proteina pro-apoptotică SMAC (al doilea activator derivat din mitocondrii ale caspazelor) care poate cliva cIAP1 și cIAP2 conducând celula spre o moarte apoptotică.

Direcționarea organelelor

Celulele pot suferi necroptoză ca răspuns la homeostază perturbată în circumstanțe specifice.

Ca răspuns la deteriorarea ADN-ului , RIPK1 și RIPK3 sunt fosforilate și duc la deteriorarea celulei în absența activării caspazei.

Necrosomul inhibă translocazele nucleotidelor de adenină în mitocondrii pentru a scădea nivelul de ATP celular .

Decuplarea lanțului de transport mitocondrial de electroni duce la deteriorarea mitocondrială suplimentară și la deschiderea porilor de tranziție a permeabilității mitocondriale, care eliberează proteinele mitocondriale în citosol. Necrosomul provoacă, de asemenea, scurgerea enzimelor digestive lizozomale în citoplasmă prin inducerea speciilor de oxigen reactiv prin JNK, producția de sfinozină și activarea calpainei prin eliberarea de calciu.

Relevanță medicală

Necroptoza a fost implicată în patologia multor tipuri de leziuni acute ale țesuturilor, inclusiv infarct miocardic, accident vascular cerebral, ischemie-reperfuzie. În plus, se observă că necroptoza contribuie la ateroscleroză, pancreatită, boli inflamatorii intestinale, neurodegenerare și unele tipuri de cancer.

În transplantul de organe solide, leziunea de reperfuzie cu ischemie poate apărea atunci când sângele revine pentru țesut pentru prima dată la destinatarul transplantului.

Un contribuitor major la deteriorarea țesuturilor rezultă din activarea necroptozei reglate, care ar putea include contribuții atât din tranziția de permeabilitate, cât și din necroptoză.

Tratamentul cu medicamentul ciclosporină , care reprimă efectorul de tranziție a permeabilității mitocondriale Cyclophilin D, îmbunătățește supraviețuirea țesuturilor în principal prin inhibarea morții celulelor necrotice, mai degrabă decât funcția suplimentară ca imunosupresor.

Terapia bazată pe necroptoză

Recent, terapia cancerului bazată pe necroptoză, folosind o cale moleculară distinctivă pentru reglarea necroptozei, a fost sugerată ca o metodă alternativă pentru a depăși rezistența la apoptoză.

De exemplu, celulele necroptotice eliberează DAMP-uri extrem de imunogene , inițizând imunitatea adaptativă . Aceste celule moarte pot activa, de asemenea, NF-κB pentru a exprima citokine , recrutând macrofage .

Se știe puțin despre regulatorii negativi ai necroptozei, dar CHIP , cFLIP și FADD par a fi ținte potențiale pentru terapia bazată pe necroptoză


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

Roxana Nemeş, protagonista unui film XXX: "Eu sunt acolo. Toată lumea face asta"

Eminescu despre cum trebuie combătuți progresiștii: "Tocmai cerința de-a lăsa România să se prefacă într-o Americă sau o Belgie a Orientului este aceea căreia ne opunem din toate puterile. Lupta trebuie să devie mai substanțială. Lupta se va naționaliza"

Uscătoarele de rufe sunt pe val. Vânzările au crescut cu 60% în 2020

Jamie Vardy va rata câteva etape de Premier League. Atacantul lui Leicester City va fi operat de hernie

Man și Tănase se desprind în clasamentul golgheterilor. FCSB a învins FC Voluntari cu 2-1

Coronavirus: Biden estimează peste 600.000 de morți în SUA

Brazilia: Un mort la fiecare șase minute în statul Sao Paulo, înăsprirea măsurilor de restricție

Templul sexului - Ce știm despre Insula pedofilului miliardar Jeffrey Epstein, prietenul lui Bill Clinton, și despre fetițele de 12 ani pe care Epstein le ducea pe insula lui.

Procesul de destituire a lui Donald Trump va începe în săptămâna 8-14 februarie

Coronavirus în România LIVE UPDATE 23 ianuarie. Ultimul bilanț COVID-19

VIDEO OMS: Prea devreme pentru a trage concluzii despre originea noului coronavirus

Locuințele de lux din Londra au rămas fără chiriași de cel puțin două luni. Deși proprietarii scad în mod constant chiriile, exigențele noilor locatari au crescut

OMS: Măștile din pânză rămân la fel de eficiente

Roxana Nemeş, protagonista unui sex tape: "Eu sunt acolo"

U BT Cluj trec pe primul loc. Rămâne singura echipă neînvinsă în Liga Națională de baschet masculin

Roxana Vancea şi iubita ei, surprinse în ipostaze XXX. Imaginea care i-a înnebunit pe bărbaţi FOTO

IMAGINI HOT. Roxana Nemeş, GOALĂ la piscină FOTO

INTERVIU fără inhibiţi. "Absolut orice femeie poate atinge orgasmul, garantat". Elena îţi dezvăluie toate secretele

Mihaela Biriş, fiica unui politician din Sălaj, a murit într-un accident rutier

Daniela Crudu, sex la Burlăciţa. Ce decizie au luat şefii show-ului după apariţia IMAGINILOR XXX

Cum a apărut ciudata expresie "a o ține ca gaia-mațul". Legătura cu un joc al copilăriei din vechime

Canada/SUA: Trudeau salută începutul unei ''noi ere''

"Ferma Vedetelor", episodul doi: capra Cerasela și numirea "servitorilor" le-au dat bătăi de cap vedetelor

Senatul SUA aprobă numirea generalului Lloyd Austin în funcția de șef al Pentagonului

Ciprian Marica, flirt cu Diana Munteanu, fosta soţie a lui Claudiu Niculescu

Avionul Egyptair prăbuşit: Analiza uneia din cutiile negre arată că s-a pronunţat cuvântul "foc"

Cum arată ACTRIŢELE PORNO când nu joacă în filme. Imagini INTIME cu frumuseţi erotice FOTO

10 vedete care s-au vrut virgine până la căsătorie

Tăblițe de piatră vechi de 5000 de ani, cu o scriere necunoscută descoperite la Iași

Are rezultate uimitoare: Scapă de fumat cu lapte de capră

Privarea de somn reprezintă un foarte bun antidepresiv. Rezultatele uimitoare extrase din revizuirea a 2.000 de studii

INHGA: Cod galben de inundații în șase bazine hidrografice, până luni la miezul nopții

Ciocoii vechi și noi. Cadrele medicale infectate la Suceava stau și câte 30 pe secție, șeful CJ Gheorghe Flutur e „într-o rezervă cu duș”

Fotbal: Atletico Madrid a câștigat greu la Eibar, în La Liga

Spanking, o practică sexuală controversată care este în trenduri. Femeile au pornit moda

Cătălin Botezatu a spus cum este Bianca Drăguşanu în pat. Cum se comportă blonda când face dragoste. "Ştie să fie şi curvă..."

Ce măsuri a luat Costel Corduneanu după ce s-a aflat că nevasta fratelui său, Ramona, l-a înşelat pe acesta. "Am vorbit cu el şi...."

SOROȘIȘTII DE LA UNIȚI SALVĂM SE TOARNĂ ÎNTRE EI. DUPĂ Dezvăluirile soțului lui Clotilde Armand despre REȚEAUA SOROS care comandă în interiorul USR, Finanțatul lui SOROS, Nicușor Dan apără REȚEAUA SOROS.

Salvamont: sfaturi pentru practicanții sporturilor de iarnă

Favoritul pentru a fi candidatul CDU/CSU la postul de cancelar german, după retragerea lui Merkel

"Adevărul" face propagandă filmului pentru copii care prezintă copiilor propagandă pro-homosexuală. Adevărul: "Frumoasa și Bestia", între laude și controverse: Și cel mai cinic spectator va lupta cu toată puterea pentru a nu fi cucerit"

Rușine! Deși profesorul de matematică Severius Moldoveanu este colegul lor, Comunicatul profesorilor de la Liceul Tudor-Vianu nu pomenește nici măcar un cuvânt despre colegul lor căruia i s-a făcut una dintre cele mai mizerabile înscenări

Baschet - NBA: Un cartonaș cu Giannis Antetokounmpo, vândut pentru peste un milion dolari

Larisa Munteanu a născut o fetiţă FOTO

670 - 800 e.n. INSCRIPȚIA Jupânilor CREȘTINI BIZANTINI Boilă și Butăul și tezaurul lor miraculos din obiecte de aur găsit în Banat la Sâmnicolaul Mare

Baschet feminin: Sepsi-SIC Sfântu Gheorghe, calificată în premieră în optimile EuroCup

Fotbal - Liga I: FCSB - FC Voluntari 2-1

Roxana Vaşniuc a pozat în chiloţei minusculi şi sânii goi FOTO INCENDIAR

Twitter a blocat permanent contul Președintelui SUA Donald Trump. Progresiștii se tem de vorbele lui. Nerușinarea Cenzurii progresisto-bolșevice nu cunoaște limite. Trump: "Twitter nu permite un DISCURS LIBER"

INCREDIBIL. Prof. univ. dr. Corvin Lupu: Dezvaluie planul prin care Ceausescu a fost tradat: "In 1989 depozitele alimentare ale României erau arhipline dar magazinele erau goale și românii nu aveau ce mânca"

Larisa Bercea, SUPER SHOW XXX. Baie în şampanie de mii de euro VIDEO

Franța.Vaccinul anti-COVID a ucis 5 oameni

O firmă înființată și, mai apoi, coordonată de Vasile Dâncu și-a adjudecat o licitație de la ANCOM fix pe 3.552.000 de lei, la mijlocul lunii mai. La mijlocul lunii martie Dâncu și Grindeanu, actualul sef al ANCOM, stăteau la un șpriț împreună.

Sărbătoarea progresisto-soroşistă "Fără Pantaloni la Metrou" sau Cum să Distrugem Morala Tradițională. Fanaticii progresişti au dansat în fundul gol la metrou cu crucea în mână ca să-şi bată joc de religie

INCIDENT SEXY cu Raluca Dumitru. Ce i s-a întâmplat în timp ce dansa în direct la TV FOTO

Nicole Kidman îl apără pe Donald Trump. "Pot spune doar că acum avem un președinte ales, și noi ca națiune, trebuie să-l susținem pe președinte" Prin această reacție am aflat că Nicole Kidman nu are nimic de-a face cu îndoctrinările Progresismului.

MILEY CYRUS, aproape GOALĂ după ce a pierdut un joc de POKER pe dezbrăcate

Vrancea: Deținutul evadat de la Penitenciarul Focșani, căutat cu elicopterul și circa 190 de polițiști și jandarmi

Horia Nasra: PSD nu este pe persoană fizică. Cerem respectarea statutului

Șeful SPCRPCIV Giurgiu și primarul localității Valea Dragului, reținuți pentru emiterea de permise în mod fraudulos


Pag.1 Pag.2 Pag.3

Nr. de articole la aceasta sectiune: 165, afisate in 3 pagini.



ieri 06:41 CITATUL ZILEI