23:59
Comentarii Adauga Comentariu

Receptorii de suprafață celulară și căile lor de transducție a semnalelor



Receptorii de suprafață celulară și căile lor de transducție a semnalelor

Factorii paracrinici sunt proteine ​​inductoare. Acum ne îndreptăm spre moleculele implicate în răspunsul la inducție. Aceste molecule includ receptorii din membrana celulei care răspunde, care leagă factorul paracrin și cascada proteinelor care interacționează care transmit un semnal, printr-o cale, de la receptorul legat la nucleu.

Aceste căi dintre membrana celulară și genom sunt numite căi de transducție a semnalului. S-au descoperit mai multe tipuri de căi de transducție a semnalului și vom prezenta câteva dintre cele mai importante aici.

După cum veți vedea, ele par a fi variații pe o temă obișnuită și destul de elegantă:
1. Fiecare receptor acoperă membrana celulară și are o regiune extracelulară, o regiune transmembranară și o regiune citoplasmatică.
2. Când un ligand (factorul paracrin) se leagă de receptorul său în regiunea extracelulară, ligandul induce o schimbare conformațională în structura receptorului.
3. Această schimbare de formă este transmisă prin membrană și modifică forma domeniilor citoplasmatice.
4. Schimbarea conformațională a domeniilor citoplasmatice le conferă activitate enzimatică - de obicei, o activitate kinazică care poate utiliza ATP pentru a fosforila proteinele, inclusiv molecula receptorului în sine.
5. Receptorul activ poate cataliza acum reacțiile care fosforilează alte proteine, iar această fosforilare activează la rândul lor activitățile lor latente.
6. În cele din urmă, cascada de fosforilare activează un factor de transcripție latent, care activează (sau reprimă) un anumit set de gene.

Calea RTK

Calea de transducție a semnalului RTK a fost una dintre primele căi de a uni diferitele domenii ale biologiei dezvoltării. Cercetătorii care studiază ochii Drosophila , vulturii nematodelor și cancerele umane au descoperit că toți studiau aceleași gene. Calea RTK-Ras începe la suprafața celulară, unde o tirozin kinază receptor ( RTK) leagă ligandul său specific. Liganzii care se leagă la RTK includ factorii de creștere ai fibroblastelor, factorii de creștere epidermică, factorii de creștere derivați din plachete și factorul de celule stem. Fiecare RTK poate lega numai unul sau un mic set de astfel de liganzi. (De exemplu, factorul celulelor stem se va lega de o singură RTK, proteina Kit.) RTK se extinde pe membrana celulară și atunci când se leagă de ligandul său, el suferă o schimbare conformațională care îi permite să dimerizeze cu alt RTK. Această modificare conformațională activează activitatea kinazei latente a fiecărui RTK și acești receptori se fosforilează reciproc pe resturile specifice de tirozină. Astfel, legarea ligandului la receptor determină autofosforilarea domeniului citoplasmatic al receptorului.

Tirozina fosforilată pe receptor este apoi recunoscută de o proteină adaptor ( Figura 6.14 ). Proteina adaptorului servește ca o punte care leagă RTK fosforilat într-un sistem puternic de semnalizare intracelulară. În timp ce legarea la fosforilată RTK printr - unul din domeniile sale citoplasmatice, proteina adaptor activeaza , de asemenea , o proteină G . În mod normal, proteina G se află într-o stare inactivă, legată de PIB. Receptorul activat stimulează proteina adaptorului pentru a activa factorul de eliberare a nucleotidului guaninei .Această proteină schimbă un fosfat dintr-un GTP pentru a transforma PIB-ul legat în GTP. Proteina G legată de GTP este o formă activă care transmite semnalul. După transmiterea semnalului, GTP de pe proteina G este hidrolizat înapoi în PIB. Această cataliză este stimulată în mare măsură prin complexarea proteinei Ras cu proteina activatoare de GTPază ( GAP ). În acest fel, proteina G este readusă în stare inactivă, unde poate aștepta o semnalizare suplimentară. Una dintre proteinele majore G se numește Ras; mutațiile genei RAS reprezintă o proporție mare de tumori umane ( Shih și Weinberg 1982 ) și mutațiile RAScare o face oncogenică, toate inhibă legarea proteinei GAP. Fără proteina GAP, proteina Ras nu poate cataliza bine GTP și rămâne astfel în configurația sa activă ( Cales și colab., 1988 , McCormick 1989 ).

Figura 6.14. Calea de transducție a semnalului RTK utilizată pe scară largă. Calea de transducție a semnalului RTK utilizată pe scară largă. Tirozin kinaza receptorului este dimerizată de ligand, care determină autofosforilarea receptorului. Proteina adaptorului recunoaște tirozinele fosforilate pe RTK și activează un intermediar (mai mult ...)

Proteina G activă se asociază cu o kinază numită Raf. Proteina G recrutează proteina Raf inactivă la membrana celulară, unde devine activă ( Leevers și colab., 1994 , Stokoe și colab., 1994 ). Proteina Raf este o kinază care activează proteina MEK prin fosforilare. MEK este ea însăși o kinază, care activează ERK prin fosforilare. Și ERK este o kinază care poate intra în nucleu și poate fosforila anumiți factori de transcripție. Această cale este critică în numeroase procese de dezvoltare.

În celulele de creastă neuronală migrată de oameni și șoareci, calea RTK este importantă în activarea factorului de transcripție microftalmie (Mitf) pentru a produce celulele pigmentare. Am urmat factorul de transcripție Mitf pentru ultimele două capitole. Este transcris în celulele de melanoblast care formează pigmenți care migrează din creasta neurală în piele și în celulele care formează melanina din retina pigmentată. Dar nu am discutat încă ce proteine ​​semnalează acest factor de transcripție pentru a deveni activ. Indiciul se regăsește în două mutante de șoarece ale căror fenotipuri seamănă cu cele ale șoarecilor homozigoți pentru mutațiile microftalmiei. Ca si acele soareci, soarecii homozigoti albi si soarecii omozoizi din otel sunt albi deoarece celulele lor de pigment nu au migrat. Poate că toate cele trei gene (Mitf, Steel și White ) se află pe aceeași cale de dezvoltare. În 1990, mai multe laboratoare au demonstrat că genele Steel codifică o proteină paracrină numită factor de celule stem (vezi Witte 1990 ). Celulele de celule stem se leagă și activează tirozin kinaza receptorului Kit codificată de gena White ( Spritz și colab., 1992 , Wu și colab., 2000 ). Legarea factorului de celule stem la Kit RTK dimerizează proteina Kit, determinând-o să devină fosforilată. Kitul fosforilat activează calea prin care ERK fosforilat este capabil să fosforileze factorul de transcripție Mitf ( Hsu și colab., 1997; Hemesath și colab. 1998). Doar forma fosforilată a Mitf este capabilă să lege proteina de coactivator p300 / CBP care îi permite să activeze transcripția genelor care codifică tirozinaza și alte proteine ​​ale căii de formare a melaninei ( Figura 6.15 , Price et al., 1998 ).

Figura 6.15. Activarea factorului de transcripție Mitf prin legarea factorului de celule stem de proteina Kit RTK. Activarea factorului de transcripție Mitf prin legarea factorului de celule stem de proteina Kit RTK. Informația primită la membrana celulară este trimisă la nucleu prin calea de transducție a semnalului RTK. (A, B) Demonstrarea faptului că proteina Kit (mai mult ...)

Calea Smad

Membrii superfamiliei TFG-β a factorilor paracrinici activează membrii familiei Smad de factori de transcripție ( Figura 6.20 : Heldin et al., 1997 ). Ligandul TGF-p se leagă la un receptor TGF-p de tip II, care permite ca receptorul să se lege la un receptor TGF-p de tip I. Odată ce cei doi receptori sunt în contact strâns, receptorul de tip II fosforilează o serină sau treonină pe receptorul de tip I, prin aceasta activând-o. Receptorul de tip I activ poate acum fosforila proteinele Smad. (Cercetătorii au numit proteinele Smad prin elucidarea numelor primilor membri identificați ai acestei familii: proteina C. elegans Sma și DrosophilaProteine ​​mad.) Smads 1 și 5 sunt activate de familia BMP a factorilor TGF-β, în timp ce receptorii care leagă activin și familia TGF-β fosforilează Smads 2 și 3. Aceste Smams fosforilate se leagă la Smad 4 și formează complex factor de transcripție care va intra în nucleu. În vertebrate, ligandul superfamil TGF-p Nodal pare să activeze calea Smads în acele celule responsabile pentru formarea mesodermului și pentru specificarea axei stânga-dreapta în vertebrate ( Graff și colab., 1996 , Nomura și Li 1998 ).

Figura 6.20. Calea Smad activată de liganzii superfamilici ai TGF-p. Calea Smad activată de liganzii superfamilici ai TGF-p. (A) Se formează un complex de activare prin legarea ligandului de receptorii de tip I și de tip II. Acest lucru permite receptorului de tip II să fosforileze receptorul de tip I pe o anumită (mai mult ...)

Calea JAK-STAT

O altă cale importantă de translație a informațiilor asupra membranei celulare la nucleu este calea JAK-STAT. Aici set de factori de transcripție constă din STAT ( s ignal t ransducers și o ctivators de t ranscription) Proteinele (Ihle 1995Ihle 1996). STAT sunt fosforilate de anumite tirozin kinaze ale receptorilor, incluzând receptorii factorului de creștere fibroblast și familia de tirozin kinaze JAK. Calea JAK-STAT este extrem de importantă în diferențierea celulelor sanguine și în activarea genei cazeinei în timpul producției de lapte ( Briscoe et al 1994 , Groner și Gouilleux 1995 ). Rolul acestei căi în producția de cazeină este prezentat în Figura 6.21. Aici, prolactina factorului endocrin se leagă de regiunile extracelulare ale receptorilor de prolactină, determinându-i să dimerizeze. O proteină kinază JAK este legată de fiecare dintre receptori (în regiunile lor citoplasmatice respective), iar aceste proteine ​​JAK sunt acum aduse împreună, unde pot fosforila receptorii în mai multe situsuri. Receptorii sunt acum activi și au propria activitate de proteinkinază. Prin urmare, proteinele JAK convertesc un receptor într-o tirozin kinază a receptorului. Receptorii activi pot acum fosforila statine inactive particulare și le pot dimeriza. Acești dimeri sunt forma activă a factorilor de transcripție STAT și sunt translocați în nucleu, unde se leagă la anumite regiuni ale ADN-ului. În acest caz, ele se leagă de elementele promotorului din amonte ale genei cazeinei, cauzând transcrierea acesteia.

Figura 6.21. O cale STAT: calea de activare a genei cazeinei activată de prolactină. O cale STAT: calea de activare a genei cazeinei activată de prolactină. Gena cazeinei este activată în ultima fază (lactogenică) a dezvoltării glandei mamare, iar semnalul său este secreția hormonului prolactin din glanda anterioară (mai mult ...)

Calea STAT este foarte importantă în reglarea creșterii osului fetal uman. Mutațiile care au activat prematur calea STAT au fost implicate în unele forme severe de narkism, cum ar fi displazia letală , în care plăcile de creștere ale oaselor membrelor și membrelor nu reușesc să se prolifereze. Laptele nou-născut cu limfocit moarte, deoarece nervurile sale nu pot susține respirația. Leziunea genetică se află în gena care codifică receptorul 3 al factorului de creștere fibroblast (FGFR3) ( Figura 6.22 , Rousseau și colab., 1994 , Shiang și colab., 1994 ). Această proteină este exprimată în celulele precursoare ale cartilagiilor - cunoscute sub denumirea de condrocite- în plăcile de creștere ale oaselor lungi. În mod normal, proteina FGFR3 este activată de un factor de creștere a fibroblaștilor și semnalează că condrocitele se opresc divizând și încep să se diferențieze în cartilaj. Acest semnal este mediat de proteina STAT1, care este fosforilată de FGFR3 activat și apoi translocată în nucleu. În interiorul nucleului, acest factor de transcripție activează genele care codifică un inhibitor al ciclului celular, proteina p21 ( Su și colab., 1997 ). Mutațiile care provoacă ninfismul multatoforic au ca rezultat un fenotip de câștig de funcție, în care FGFR3 mutant este constitutiv activ - adică fără a fi nevoie să fie activat de un FGF ( Deng și colab., 1996 , Webster și Donoghue 1996). Acest lucru face ca chondrocitele sa se opreasca proliferarea la scurt timp dupa formarea lor, iar oasele nu cresc. Mutațiile care activează FGFR3 într-un grad mai redus produc nadismul achondroplasic (cu limfoterapie scurtă), cel mai răspândit sindrom dominant uman.

Figura 6.22. O mutație a genei pentru FGFR3 determină activarea prematură constitutivă a căii STAT și producția de proteină Stat1 fosforilată. O mutație a genei pentru FGFR3 determină activarea prematură constitutivă a căii STAT și producția de proteină Stat1 fosforilată. Acest factor de transcripție activează genele care determină terminarea prematură a diviziunii celulelor condrocite. (Mai Mult...)

6.6 mutații FGFR. Mutațiile receptorilor FGF umani au fost asociate cu mai multe sindroame de malformații scheletice, incluzând sindroame în care cartilajul craniului, cartilajul coastelor sau cartilajul din membre nu reușesc să crească sau să se diferențieze. http://www.devbio.com/chap06/link0606.shtml

Calea Wnt

Membrii familiei Wnt de factori paracrinali interacționează cu receptorii transmembranari ai familiei Frizzled . În cele mai multe cazuri, legarea Wnt de proteina Frizzled determină proteina Frizzled să activeze proteina Disheled. Odată ce proteina dezosată este activată, aceasta inhibă activitatea enzimei glicogen sintazei kinază-3. GSK-3, dacă ar fi activ, ar împiedica disocierea proteinei β-catenin din proteina APC, care vizează degradarea β-cateninei. Totuși, atunci când semnalul Wnt este dat și GSK-3 este inhibat, β-catenin poate disocia de proteina APC și poate intra în nucleu. Odată ajuns în interiorul nucleului, poate forma un heterodimer cu o proteină care leagă ADN-ul LEF sau TCF, devenind un factor de transcripție. Acest complex se leagă și activează genele care răspund la Wnt (Figura 6.23A ; Behrens și colab. 1996 ; Cadigan și Nusse 1997 ).

Figura 6.23. Calea de transducție a semnalului Wnt. Calea de transducție a semnalului Wnt. (A) Proteina Wnt se leagă de receptorul său, membru al familiei de proteine ​​Frizzled. Proteina Frizzled activează apoi Disheleded, permițându-i să devină un inhibitor al glicogen sintazei kinazei 3 (GSK-3). GSK-3, (mai mult ...)

Acest model este, fără îndoială, o simplificare, deoarece celule diferite utilizează această cale în moduri diferite (a se vedea Cox și Peifer 1998 ). În plus, componentele sale pot avea mai multe funcții în celulă. Pe lângă faptul că face parte din cascada de transducție a semnalului Wnt, GSK-3 este, de asemenea, o enzimă metabolică care reglează metabolismul glicogenului. Proteina β-catenină a fost mai întâi recunoscută ca făcând parte din complexul de adeziune celulară de pe suprafața celulei, înainte de a se găsi, de asemenea, un factor de transcripție. De asemenea, proteina APC funcționează ca un supresor tumoral la adulți. Transformarea celulelor de colon normale în cancerul de colon se crede că apare atunci când gena APC este mutată și nu mai poate păstra proteina β- catenină din nucleu ( Figura 6.23B ; Korinek et al., 1997 ;He et al. 1998 ). Odată ajuns în nucleu, beta-catenin se poate lega cu un alt factor de transcripție și poate activa gene pentru diviziunea celulară.

Un principiu ușor de văzut în calea Wnt (și care este, de asemenea, evident în calea de arici) este că activarea este adesea realizată prin inhibarea unui inhibitor. Astfel, proteina GSK-3 este un inhibitor care este în sine reprimat de semnalul Wnt.

Calea ariciului

Membrii familiei de proteine ​​din familia Hedgehog funcționează prin legarea la un receptor numit Patched. Proteina patchată, cu toate acestea, nu este un traductor de semnal. Mai degrabă, este legat de un traductor de semnal, proteina smoothened. Proteina patchată împiedică funcționarea proteinei Smoothened. În absența legării de Hedgehog la Patched, proteina smoothened este inactivă și proteina Cubitus interruptus (Ci) este legată de microtubulele celulei care răspunde. În timp ce pe microtubuli este scindat în așa fel încât o parte din ea intră în nucleu și acționează ca un represor transcripțional. Această porțiune a proteinei Ci se leagă la promotori și amplificatori ai unor gene particulare și acționează ca un inhibitor al transcripției. Când ariciul se leagă de proteina patchată, proteina patată " este modificată astfel încât să nu mai inhibe Smoothened. Proteina smoothened acționează (probabil prin fosforilare) pentru a elibera proteina Ci din microtubuli și pentru a împiedica scindarea acesteia. Proteina Ci intactă poate intra acum în nucleu, unde acționează ca transcripțieactivator al acelorași gene pe care le reproșa ( Figura 6.24 ; Aza-Blanc și colab., 1997 ).

Figura 6.24. Calea de transducție a semnalului de arici. Calea de transducție a semnalului de arici. Proteina patchată din membrana celulară este un inhibitor al proteinei Smohehened. (A) În absența legării de Hedgehog la Patched, proteina Ci este legată de microtubuli (de proteinele Cos2 și Fused). (Mai Mult...)

Calea de arici este extrem de importantă în diferențierea limbilor și neuronale la vertebrate. Când șoarecii au fost făcuți homozigoți pentru o alelă mutantă a ariciului sonic, au avut anomalii majore ale membrelor, precum și ciclopia - un singur ochi în centrul frunții ( Chiang et al., 1996 ). Omologii vertebrate ai proteinei Ci din Drosophila sunt proteinele Gli. Truncări severe ale GLI3 umanăgenele produc o proteină nefuncțională care generează Grieg cefalopoi-sindactil, o afecțiune care implică o frunte înaltă și cifre suplimentare. O trunchiare mai puțin severă păstrează domeniul de legare a ADN al proteinei GLI3, dar șterge regiunea activă. Astfel, această proteină mutantă GLI3 poate acționa numai ca un represor. Aceasta proteina se gaseste la pacientii cu sindrom Pallister-Hall, un sindrom mult mai severă (într - adevăr, letală la scurt timp după naștere) , care implică nu numai cifre suplimentare, ci și dezvoltarea slabă a glandei pituitare, hipotalamus, anus, și rinichii (vezi Shin et al., 1999). În timp ce mutațiile care inactivează calea ariciului pot provoca malformații, mutațiile care activează calea ectopică pot provoca cancere. Dacă proteina patchată este mutată în țesuturile somatice astfel încât nu mai poate inhiba Smoothened, ea poate provoca carcinoame bazale, tumori ale stratului bazal al epidermei. Mutații ereditare ale peticite sindromul nev celulelor bazale cauza gena, o afectiune dominanta rara autosomal caracterizata prin ambele anomalii de dezvoltare (degete fuzionate, coaste si anomalii faciale) și tumorile maligne multiple , cum ar fi carcinomul cu celule bazale ( Hahn et al 1996. , Johnson et al , 1996 ).

O trăsătură remarcabilă a căii de transducție a semnalului de arici este importanța colesterolului. În primul rând, colesterolul este esențial pentru scindarea catalitică a proteinei hedgehog Sonic. Numai porțiunea amino-terminală a proteinei este funcțională și secretă. În al doilea rând, proteina patch-uri care leagă proteina hedgehog Sonic are și nevoie de colesterol pentru a funcționa. A fost descoperit recent ( Kelley et al., 1996 ; Roessler et al., 1996 ) că unele sindroame de ciclopatie umană sunt cauzate de mutații în genele care codifică fie ariciul Sonic, fie enzimele care sintetizează colesterolul. Mai mult decât atât, anumite substanțe chimice care induc ciclopia fac acest lucru prin interferarea cu enzimele biosintetice de colesterol ( Figura 6.25 , Beachy și colab., 1997, Cooper și colab., 1998). Factorii de mediu care cauzează anomalii de dezvoltare se numesc teratogeni (din greacă, adică "monstru-fost") și vor fi discutate mai detaliat în capitolul 21. Două teratogene cunoscute ca provoacă ciclopie în vertebrate sunt jervine și ciclopamină. Ambele substanțe se găsesc în planta Veratrum californicum ( Keeler și Binns și colab., 1968 ) și ambele blochează sinteza colesterolului.

Figura 6.25. Șeful unui miel ciclopic născut dintr-o oaie care a mâncat Veratrum californicum la începutul sarcinii. Șeful unui miel ciclopic născut dintr-o oaie care a mâncat Veratrum californicum la începutul sarcinii. Emisferele cerebrale s-au topit, formând doar un ochi central și nicio glandă pituitară. Alcaloidul jervinic realizat de această plantă inhibă sinteza colesterolului (mai mult ...)

Calea RTK și inducția celulă-celulă. Cercetările recente privind dezvoltarea Drosophila și Caenorhab-ditis elegans au arătat că inducerea într-adevăr are loc la nivelul celulă-la-celulă. Unele dintre cele mai bine studiate exemple implică formarea (mai mult ...)

Natura sindromurilor umane. După cum am văzut, bebelușii umane se nasc uneori cu malformații congenitale care variază de la o amenințare la viață la o afecțiune relativ benignă. Congenital înseamnă "la naștere", iar acest termen reflectă faptul că acestea (mai mult ...)


(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

Președintele Ecuadorului anunță noi măsuri fiscale în urma protestelor din ultima perioadă

Washingtonul impune noi sancțiuni Cubei, menite să îi afecteze turismul

EFEMERIDE ASTRONOMICE - 19 octombrie

SĂRBĂTORI RELIGIOASE - 19 octombrie

Avionul Egyptair prăbuşit: Analiza uneia din cutiile negre arată că s-a pronunţat cuvântul "foc"

Este uriasa colonizare a Europei cu imigranti islamici un atac organizat impotriva popoarelor Europei? ONU: "Europa ar avea nevoie până în 2025 de 159 de milioane de imigraţi" George Soros: "În felul acesta, rasa albă va dispărea"

Republicăm acest articol după fabricarea de probe false de către procurorii DNA. Iată DOVADA că lupta ÎMPOTRIVA CORUPȚIEI e o MARE MINCIUNĂ și o făcătură soroșiștă. Cum au fost MUȘAMALIZATE MARILE DOSARE DE JAF de ZECI DE MILIARDE din România

CITATUL ZILEI

Spania: Ministrul de interne avertizează că protestatarii catalani violenți riscă până la 6 ani de închisoare

Brigada Rutieră: Trafic restricționat pe bd. Unirii, zona fântâni, pentru ''Simfonia Apei''

MOSTENIREA nestiuta a lui Ceausescu! America e SOCATA de ce a descoperit in Romania
ULTIMA ORA: Dusmanii tarii vor sa ascunda adevarul

Liviu Dragnea: "Încet, încet, adevărul iese la iveală. CCR a spus că Guvernul a acționat legal, Curtea de la Alba Iulia a decis să dezincrimineze abuzul în serviciu, ieșind din închisoare un cetățean român. Ce explicație dă acum domnul președinte,DNA,CSM?"

Cine au fost FINANȚATORII Revoluției Bolșevice din Rusia

În fine s-a făcut dreptate. Donald Trump a dat afară de la Casa Albă presa progresistă cea mai isterică care-l înjură zilnic de 2 ani: CNN, Politico, Buzzfeed, NewYork Times, etc...

Rudolph Giuliani ar fi cerut acordarea vizei americane pentru un fost oficial ucrainean

ŞtiriPeSurse.ro "Afaceristul cu care se consultă Klaus Iohannis, iubitul unei liberale, anunță: 400.000 de bugetari vor fi CONCEDIAȚI, în 2020, iar Județele vor dispărea..."

Avertizare de la ANM: Cod galben de ceață densă în 10 județe, în orele următoare

MARELE MITING de partid și de stat este organizat ca și cele din Coreea de Nord și China. Mitingul cel mai bine organizat din Istoria României se desfășoară după modelele vietnameze şi nord-coreene cu 300.000 de oameni seară de seară în 69 de oraşe

Ilie Şerbănescu Vine criza: Stăpânul străin și vătafii interni pregătesc urgia asupra românilor

Tupeu nemărginit al lui Isărescu "Băncile n-au plătit impozit pentru că n-au avut profit" Păi dacă l-au sifonat împrumutându-se cu dobânzi aiurea de până la 19% la Banca mamă cum să-l aibă? Asta ai uitat s-o zici, Iuda?

1907. Regele Carol I mulțumește Armatei Române că ATRAS ÎN PROPRIUL POPOR şi că A UCIS MII DE ȚĂRANI ROMÂNI. Țăranii români erau indicați ca fiind "primejdia care a amenințat ființa scumpei Noastre țări"

​​ANIMATIE VIDEO Fata ascunsa a Lunii, vazuta in timp ce satelitul natural trece prin fata Pamantului

Filipine: Autoritățile Filipineze au anunțat TREI MORȚI decedați după aplicarea unui vaccin SANOFI. Campania de Vaccinarea a fost SUSPENDATĂ (știrea este dată de REUTERS)

DCNEWS. Dacă sute de mii de români pot fi aduși în stradă fără să știe de ce, separarea României în provincii istorice e pe repede înainte.

Iohannis, către liberali, într-un limbaj atipic: În 2016 am greșit. De data aceasta nu vă mai las de capul vostru!

FOTO | Toaletă la preț de apartament, amenajată în curtea unei școli de la țară. Haznaua urât mirositoare a unei vile, la doar câțiva pași

VIDEO | Prima misiune exclusiv feminină în afara Stației Spațiale Internaționale, un succes

Fotbal: Florin Andone, la primele sale goluri pentru Galatasaray

FORȚA. VACCINAȚI CU FORȚA. Avocatul Poporului vrea ca Poporul să fie VACCINAT CU FORȚA spre binele poporului. Avocatul Dușmanului s-a sesizat din oficiu în cazul epidemiei de rujeolă și cere Ministerului Sănătății, Legea Vaccinării Obligatorii

Ana Măiță șefă de ONG care a născut în inconștiența ei în BAIE, le ține lecții de responsabilitate celor care se opun VACCINĂRII CU FORȚA "Lăsați-ne pe noi părinții responsabili să îi rezolvăm. Îi vom da în judecată"

SOROȘISTELE DIN ONG-URILE FEMINISTE AU DEFILAT GOALE ÎMPOTRIVA LUI DONALD TRUMP. Cu NUDUL împotriva lui Trump, Soroșistele în fundul gol au declarat: "Trump Ne PERVERTEȘTE mintea și ne face isterici" - FOTO. Oare cine pervertește în realitate pe cine?

Haltere: Nouă medalii pentru România, în prima zi a Europenelor de juniori și tineret de la București

Rămășițele pământești ale Reginei-Mamă Elena vor fi reînhumate astăzi la Curtea de Argeș

HOROSCOP de weekend, 19 - 20 octombrie 2019: Zodiile care vor fi obligate să se ocupe de unele chestiuni rămase restante în acest sfârșit de săptămână

Accident grav în Cluj: Șase persoane au fost rănite într-o coliziune în care a fost implicată și o ambulanță

Cât durează partidele de sex dintre Valentin și Daniela Crudu

CASTIGATOR EXATLON ROMANIA: publicul a votat, Diana Belbita a fost eliminată de la EXATLON. Prima reacţie

Militari Polonezi Au Luat Cu Asalt Centrul De Spionaj NATO Din Varşovia. ocupând clădirea. Guvernul polonez a înlocuit şefii serviciului de contraspionaj NATO, acuzaţi că ar fi oferit „servicii de specialitate” administraţiei OBAMA, in detrimentul Poloniei

AUSTRIA NE-A FURAT PETROLUL, NE TAIE PADURILE SI TOT EI URLA În loc să oprească tăierea pădurilor din România, Austria vrea să taie alocațiile copiilor români (FADERE)

BULGARIA. Cetățeni bulgari și-au făcut patrule voluntare cetățenești care păzesc granița să nu intre imigranții ilegali și care îi prind pe imigranții care trec ilegal frontiera. Cel mai celebru dintre ei e Dinko.

[P] Amazon TechOn Challenge 2014

MANIPULAREA PRIN SEX. IMAGINI EXPLICITE! Mădălina GHENEA, GOALĂ PUȘCĂ în SCENE de SEX SĂLBATIC in serialul "Familia Borgia - Adevar si Frica" | VIDEO 18+

ȚARĂ DE SLUGI. Dacă Fondul Național e SUVERAN ce treabă avem noi cu BANCA MONDIALĂ? Ministrul Economiei a discutat despre Fondul Suveran de investiții cu Banca Mondială

NERVOASĂ CĂ UNELE STATE UE REFUZĂ COTELE OBLIGATORII IMPUSE DE GERMANIA ȘI CĂ ALTELE ÎI LASĂ PE IMIGRANȚI SĂ TREACĂ PREA UȘOR, MERKEL A TRECUT LA AMENINȚĂRI. Angela Merkel AMENINȚĂ cu proceduri judiciare statele membre UE în criza refugiaților

Fetiță de 10 ani, siluită pe tăpșan de amicul de 16 ani. Ce pedeapsă a primit făptașul pentru "viol în formă agravantă"

Baschet masculin: CSM CSU Oradea, CSU Sibiu și U-BT Cluj, victorioase în Liga Națională

Vicelider PMP cere înființarea unei comisii de anchetă în cazul TAROM: Răzvan Cuc să răspundă penal

CNAIR: Lotul 1 al Autostrăzii Sebeș Turda ar putea fi deschis circulației la sfârșitul acestui an

OPRIȚI JAFUL. NORVEGIA. Sistemul de taxare al Petrolului. Norvegienii îi taxează pe cei care le extrag petrolul cu 78%. România e Jefuită Noi îi taxăm cu 19.5% : 3,5% redevențe şi 16% impozitul pe profitul sifonat

TRĂDĂTORII. Gazele NOASTRE din Marea Neagră exploatate şi vândute de americani şi de alții în toată Europa ca şi cum ar fi ale lor. Redevențele nu cresc pentru gazele NOASTRE din Marea Neagră. Românii primesc un bacşiş de 3,5%

#Prezidențiale 2019/Paleologu, la Târgu Mureș, despre votul etnic: Trebuie depășite barierele etnice

Dezvăluire Şoc. Ponta "am fost obligați de UE sa integrăm zona de Vest a Țării cu Ungaria Cehia și Slovacia". Când vă spuneam, că se lucrează din greu la regionalizarea, federalizarea și la dispariția statului național numit România nu ne credeați.

RUȘINE. După ce a dat pe nimic austriecilor tot petrolul țării și după ce a dat rușilor aproape toată metalurgia, Adrian Nastase vine și are tupeul să facă pe "patriotul". Adrian Năstase: 'PSD are nevoie de un mesaj mai puternic de natură naționalistă"

GRECIA. Uniunea Europeană vrea să instaleze refugiați în casele private ale oamenilor. Mitropolitul grec al Tesalonicului se opune spunând că se încalcă dreptul la proprietate.

Criza Migranților şi Violurile. Suedia a ajuns țara cu cele mai multe violuri din lume la mia de locuitori. Aproape jumătate dintre toate violurile din Suedia sunt făcute asupra copiilor

Un nou deces provocat de virusul West Nile în România. Cele mai afectate județe

METEO de weekend, 19-20 octombrie 2019: Sfârșit de săptămână cu temperaturi ridicate în toată țara. Cum va fi vremea în București

SOROS VREA SA ADUCA COMUNISMUL IN EUROPA DAR NU PE CEL AL LUI CEAUSESCU CI PE CEL A LUI PAUKER SI LENIN. Săptămânalul German Wirtschafts Woche îl acuză pe Soroș ca finantează și susține Syriza

Controlul Justiției este unul din obiectivele cheie ale Rețelei Soroşisto-Progresiste. SUA. Soros se implică în cursele pentru alegerea procurorilor districtuali pentru a crea mai apoi o furtună judiciară împotriva conservatorilor

UPDATE. FOC ȘI VIOLENȚE ÎN PIAȚA VICTORIEI - FOTO/VIDEO - SOROS ÎȘI FACE TREABA: România transformată ÎN MAIDAN UCRAINIAN: Asistăm la UCRAINIZAREA României. 100.000 de protestatari în București, 35.000 de protestari la Cluj, 30.000 de oameni la Timișoara


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8 Pag.9 Pag.10 Pag.11 Pag.12 Pag.13 Pag.14 Pag.15

Nr. de articole la aceasta sectiune: 859, afisate in 15 pagini.



ieri 05:13 CITATUL ZILEI