10:31
Comentarii Adauga Comentariu

Cum detectăm microbii și le răspundem: receptorii de tip Toll și traductorii lor



Cum detectăm microbii și le răspundem: receptorii de tip Toll și traductorii lor

B. Beutler K. Hoebe X. Du RJ Ulevitch

Prima publicare: 01 iulie 2003 https://doi.org/10.1189/jlb.0203082 Citat de: 295

Abstract

Macrofagele și celulele dendritice se află în prima linie a apărării gazdei. Atunci când simt invazia gazdă, ele produc citokine care alertează alte celule imune înnăscute și contribuie, de asemenea, la dezvoltarea unui răspuns imun adaptiv. Deși lipozaharidele (LPS), peptidoglicanul, ADN-ul nestimilat și alte produse microbiene au fost de mult cunoscute a fi țintele primare ale recunoașterii imunitare înnăscute, a existat o neînțelegere cu privire la modul în care fiecare moleculă a declanșat un răspuns. Acum este cunoscut faptul că receptorii tip Toll (TLR) sunt principalele molecule de semnalizare prin care mamiferele simt infecție. Fiecare TLR recunoaște un subset restrâns de molecule produse de microbi și, în anumite circumstanțe, se simte doar un singur tip de moleculă (de exemplu, numai LPS este detectat de TLR4). TLR-urile direcționează activarea celulelor imune în apropierea și departe de locul infectării, mobilizând resursele imune comparativ imense ale gazdei de a limita și a învinge un organism invaziv înainte de a deveni larg răspândită. Detaliile biochimice ale semnalizării TLR au fost analizate prin metode genetice directe și inverse și în curând va fi disponibilă o elucidare completă a interacțiunilor moleculare care au loc în primele minute după contactul dintre gazdă și agentul patogen. mobilizând resursele imune relativ imense ale gazdei pentru a limita și a învinge un organism invaziv înainte de a deveni larg răspândită. Detaliile biochimice ale semnalizării TLR au fost analizate prin metode genetice directe și inverse și în curând va fi disponibilă o elucidare completă a interacțiunilor moleculare care au loc în primele minute după contactul dintre gazdă și agentul patogen. mobilizând resursele imune relativ imense ale gazdei pentru a limita și a învinge un organism invaziv înainte de a deveni larg răspândită. Detaliile biochimice ale semnalizării TLR au fost analizate prin metode genetice directe și inverse și în curând va fi disponibilă o elucidare completă a interacțiunilor moleculare care au loc în primele minute după contactul dintre gazdă și agentul patogen.

INTRODUCERE

Organismele vii par mai mult decât suma părților lor, iar acest paradox ar putea fi luat ca să sugereze că există limite pentru ceea ce putem ști despre ele. Noua școală a "biologiei sistemelor" se bazează pe premisa că fenomenele complexe pot fi înțelese cel mai bine prin observarea simultană a mai multor evenimente. Cum altceva poate să sperăm să înțelegem conștiința, dezvoltarea sau imunitatea? În fiecare exemplu, multe evenimente separate contribuie la întregul fenomen și fac acest lucru simultan și în multe cazuri, sinergic.

În același timp, progresul vast în biologie a venit din reducționism. Căutarea cauzei principale a evenimentelor a condus adesea anchetatorii la perturbarea moleculelor individuale. Acest lucru, la rândul său, a permis deducții cu privire la exact ceea ce este necesar pentru ca un sistem biologic să funcționeze așa cum se întâmplă. În timp, aceste inferențe se pot acumula astfel încât să fie înțelese toate cerințele pentru funcționarea corespunzătoare a unui sistem complex, la fel ca fiecare enzimă din ciclul de acid tricarboxilic este acum cunoscută. În nici un câmp, reducționismul nu a jucat un rol mai important decât în ​​știința geneticii. Mutațiile au alimentat progresul în genetică, iar instrumentele genetice au transformat fiecare zonă a biologiei.

Prezenta recenzie se referă la imunitatea înnăscută: rezistența moștenită la infecție, împărțită într-o anumită măsură de toate metazoanele normale. Dorim sa intelegem imunitatea innascuta la un nivel molecular fin. Ne-ar plăcea să catalogăm fiecare dintre evenimentele biochimice care implică imunitatea înnăscută, astfel încât toți participanții la proteine ​​în răspunsul imun innascut să fie cunoscuți. Am dori să înțelegem secvența temporală a interacțiunilor moleculare care apar și importanța acestei secvențe temporale pentru rezultatul observat. Pe termen lung, am putea dori să modificăm răspunsurile imune înnăscute,

INFLAMAȚIE ȘI SEPSI CA FENOMENI BIOCHIMICI ȘI RELAȚIA ÎNTRE ACESTE

Imunitatea și inflamația înnăscută nu sunt termeni sinonimi, dar inflamația a apărut în primul rând pentru a face față infecției. Prin urmare, pentru a înțelege exact cum este declanșată inflamația în orice condiții și pentru a urmări evenimentele de activare care apar în celulele sistemului imunitar înnăscut, este necesar să se identifice molecule individuale de origine microbiană care acționează ca inductori ai inflamației și moleculele receptorului gazdă să le detecteze. Din fericire, a fost identificat un număr mare de inductori microbieni. Cele mai timpurii încercări de izolare a acestor inductori și de rezolvare a structurilor lor au fost determinate de cea mai fundamentală întrebare din patogeneza microbiană: Cum provoacă microbii boala?

Fără îndoială, cea mai cunoscută dintre acestea a fost lipopolizaharidul (LPS), principalul component glicolipid al membranei externe a bacteriilor Gram-negative. Structura primară a LPS a fost rezolvată la începutul anilor 1970 [ 1 ]. În plus, sa demonstrat că factorii de cord (trehaloza dimicolat) [ 2 ], peptidoglicanul [ 3 ], ARN dublu catenar [ 4 ] și ADN nemetalizat [ 5 ] induc răspunsuri imune înnăscute și au efecte adjuvante . [ 6 ] pentru o examinare).

Deoarece LPS ar putea reproduce multe dintre caracteristicile unei infecții gram-negative autentice și fiind ușor de produs și de depozitat, a fost utilizat pe scară largă ca un inductor al răspunsurilor imune chiar și în absența informațiilor referitoare la receptorul său. Natura senzorului LPS, despre care se crede că are trei subunități esențiale, a devenit clară în trei etape. În primul rând, sa demonstrat că CD14 este esențial pentru răspunsurile LPS [ 7 ]. În al doilea rând, clonarea pozițională a scos la iveală componenta care acoperă membrana receptorului [Receptor 4 ca Toll (TLR4); ref. 8 , 9 ]. În cele din urmă, o moleculă mică, exteriorizată, cunoscută ca MD-2, sa dovedit a fi o parte esențială a complexului receptor [ 10 , 11]. Existența încă a altor componente nu poate fi exclusă în acest moment [ 12 ].

FAMILIA TLR ȘI LIGAȚII LOR

Atunci când TLR4 a fost identificat pentru prima dată ca componentă a membranei complexe a complexului receptor LPS, s-a cunoscut că patru proteine ​​similare există la mamifere, fiecare marcat de similitudine cu proteina Drosophila Toll. În nici un caz nu a fost cunoscută funcția acestor receptori, deși a fost în mod alternativ postulat faptul că rolurile de dezvoltare [ 13 ] sau imunologice [ 14 ] ar putea fi jucate de către TLR-urile. Primul TLR (cunoscut acum ca TLR1) a fost identificat în 1994 [ 13 , 14 ], TLR4 a fost identificat în bibliotecile de etichete exprimate în secvența exprimată (EST) în 1997 [ 15 ], iar TLR2, -3 și -5 au fost clonate la scurt timp după aceea, de asemenea, pe baza omologiilor EST [ 1617 18 ], așa cum a fost și TLR6 [ 19 ]. Odată cu finalizarea secvenței genomului uman [ 20 ], s-au identificat un total de 10 TLR-uri, iar ADNc-urile lor au fost clonate [ 21 22 23 ]. Sunt cunoscute unsprezece TLR-uri la șoarece; acestea includ ortologii TLR1 umani până la -9 și două TLR-uri suplimentare, cartografiere la cromozomii 4 și 14. Acestea sunt cunoscute ca fiind exprimate deoarece produsele lor sunt detectate în bibliotecile EST (B. Beutler, observație nepublicată). Cu toate acestea, orologul TLR10 de șoarece a fost cel mai des eliminat și doar un mic fragment rămâne în genom.

Domeniul de semnalizare al fiecărui TLR [așa-numitul domeniu TIR, care denotă TLR-uri, receptorii interleukinei-1 (IL-1Rs) și genele rezistente la boala plantelor] a fost recunoscut cu câțiva ani mai devreme ca un motiv important din punct de vedere imunologic. În Drosophila , sa demonstrat că Toll este necesară pentru apărarea împotriva infecțiilor fungice [ 24 ]; la mamifere, se știe că IL-1 și IL-18 sunt implicați în răspunsuri imune innate și adaptive [ 25 ]. IL-1 [ 26 ] și Toll [ 27 28 29 ] au fost cunoscute de semnal prin activarea factorului nuclear kB (NF-kB) și , ulterior, la scurt timp după identificarea sa, sa demonstrat că TLR4 ar putea face acest lucru la fel de bine [ 15].

Taxa de Drosophila nu implică direct liganzi microbieni, ci mai degrabă un ligand proteic (Spaetzle) [ 30 ]. Cu toate acestea, se pare că TLR-urile de mamifere. Au fost prezentate dovezi genetice [ 31 , 32 ] și biochimice [ 33 ] privind interacțiunea dintre LPS și TLR4. LPS este inițial angajat de CD14 și apoi adus în contact direct cu TLR4 și MD-2 [ 11 , 34 ]. Prin implicare, alte TLR-uri pot de asemenea să lege moleculele inductoare microbiene, așa cum este discutat mai jos. Într-adevăr, cazul a fost stabilit pentru TLR9 în ceea ce privește legarea ADN [ 35 ] și pentru TLR2 în ceea ce privește legarea peptidoglicanului [ 36] utilizând metode similare celor utilizate pentru TLR4. Cu toate acestea, TLR pot necesita proteine ​​accesorii pentru prezentarea ligandului, iar unele dovezi genetice sugerează că acesta este cazul.

Descoperirea faptului că TLR4 semnalează prezența LPS și probabilitatea puternică de a exista exclusiv în acest scop a făcut să pară probabil că celelalte TLR-uri ar putea semnala fiecare prezența altor inductori microbieni. În acest mod, o mare parte a lumii microbiene ar putea fi recunoscută de o mână de receptori imunnici înnăscuți. O combinație de metode genetice inversate a fost utilizată pentru a demonstra că acest lucru a fost cazul. Underhill et al. [ 37 ] a aplicat o abordare dominant negativ de a implica TLR2 ca receptor pentru moleculele de origine Gram-pozitive, o impresie susținută de descoperirea că knock - out de TLR2 făcut macrofage de șoarece refractar la activarea prin peptidoglican și lipopeptide bacteriene [ 38]. Mai târziu, s-a arătat că TLR1 și -6 se angajează în formarea heteromer cu TLR2 [ 39 ], fiecare contribuind la o specificitate diferită a recunoașterii [ 40 ]. Sa demonstrat că TLR5 recunoaște flagelina [ 41 ], o concluzie bazată mai degrabă pe efectele mutațiilor în bacterii decât asupra mutațiilor în gazdă (de exemplu, tulpinile bacteriene care nu au flagelină nu reușesc să inducă un răspuns în celulele transfectate pentru a exprima TLR5). TLR9 și -3 s-au arătat că identifică ADN nestimilat și ARN dublu catenar, respectiv [ 42 , 43]. În cele din urmă, deși un produs microbian autentic nu a fost încă identificat pentru TLR7, moleculele antivirale mici, cu structură nucleozidică (imiquimod și resiquimod), au demonstrat că stimulează celulele prin TLR7 [ 44 ]. La om, se crede că TLR8 poate acționa și ca receptor pentru acești liganzi [ 45 ].

Deși un număr mare de alte molecule au fost oferite și ca liganzi TLR putativi, o imagine conservatoare a specificităților este prezentată în Figura 1 . În cazul TLR4 în sine, au fost propuși mulți alți agoniști, inclusiv proteine ​​codificate endogen și viral. Cu toate acestea, cele mai multe nu au fost încă susținute în sisteme care ar exclude în totalitate posibila acțiune a LPS și în prezent doar LPS și taxol (ultimul fiind un agonist pentru TLR4 de șoarece, dar nu pentru TLR4 uman) sunt acceptate ca liganzi dovediți de către autori din această revizuire.

figura 1 TLR-urile umane și liganzii lor specifici. Leucina-bogat repeta (LRR) motive sunt împrăștiate în ectodomains și sunt reprezentate drept dreptunghiuri verde; membranele LRR proximale au o structură diferită și sunt prezentate în roz. Ovalele verde reprezintă domeniile TIR, cea mai conservată parte a fiecărui receptor. TLR10 este un pseudogen la șoareci, care au două TLR suplimentare (care nu sunt ilustrate aici) care sunt pseudogene la oameni. TLR1 și -2 și TLR-6 și -2 sunt cunoscuți că formează heterodimeri. PG, peptidoglican; LP, lipopeptide bacteriene; zym, zymosan; GPI, glicozilfosfoinozitol; IMQ, imiquimod; RSQ, resiquimod; 848, un alt congener de imiquimod și resiquimod; CpG,

Ce fac TLR-urile și de ce sunt atât de importante

Teoria germinativă a bolilor, propusă mai întâi de Pasteur și Koch cu mai mult de 100 de ani în urmă, a fost un progres punct de reper, deoarece ea a atribuit toate consecințele unei infecții - indiferent cât de complexă ar putea fi - microbilor. A rămas pentru microbiologi să determine exact ce molecule microbiene aveau o importanță majoră pentru cauzarea leziunilor. LPS, descoperit de Pfeiffer [ 46 ], a fost o astfel de moleculă și un peptidoglican altul; încă au apărut și alții. Calea prin care fiecare dintre aceste molecule a funcționat a rămas neclară până foarte recent.

Descoperirea TLR-urilor ca senzori primari ai infecției microbiene a fost, de asemenea, un avans de referință, deoarece TLR-urile sunt inițiatorii gazdei cele mai apropiate de șocul septic și, de altfel, majoritatea răspunsurilor pe care le provoacă organismele infecțioase. TLR-urile se află în partea superioară a cascadei de răspuns imunitar înnăscut, traversând membrana celulelor responsabile de gazdă. Acestea sunt cea mai importantă interfață dintre gazda de mamifere și microb. Fără ei, ar exista foarte puține în ceea ce privește conștientizarea că a avut loc o infecție.

Așa cum ele precipită efectele "rele" ale infecției, este clar că TLR-urile protejează împotriva infecțiilor. Începând cu anii 1980, mutația Lps (cunoscută acum ca fiind localizată în interiorul genei TLR4) a determinat răspunsuri depreciate la infecția bacteriană Gram-negativă, împiedicând în totalitate recunoașterea LPS a gazdei [ 47 ]. Prin urmare, bacteriile gram-negative pot copleși gazda prin stealth. Un mic inocul gram-negativ, în mod normal, care poate fi reținut, poate dobândi un punct de sprijin într-un animal "orb" la endotoxină.

Este dificil să se catalogheze efectele finale ale activării TLR, deoarece aceste efecte sunt atât de numeroase și se ajunge la o descriere generală a inflamației. Efectele intenționate (nedorite dacă sunt excesive sau generalizate) includ recrutarea de leucocite, activarea activității microbicidale (adică producerea de radicali de oxigen, peptide antimicrobiene și enzime hidrolitice), relaxarea vaselor de sânge mediate de oxidul nitric (NO) carotidei și abetamentul răspunsului imunitar adaptiv (adică un efect adjuvant). În schimb, ca o cascadă biochimică distinctă, care este inițiată de activarea receptorului în sine, a provocat fiecare dintre aceste procese finale, sa acordat multă atenție evenimentelor proximale care urmează stimularea TLR.

SEMNALIZAREA DIN TLR: DETALIILE BIOCHIMICE

Deși nu s-au găsit toate componentele complecșilor TLR, se poate deduce că asocierea ligandului cu ectodomeni TLR produce o schimbare de conformație care este detectată în compartimentul citoplasmatic. Pentru toate TLR-urile, recrutarea de MyD88-o proteină citoplasmică cu un domeniu TIR care servește ca adaptor este un eveniment crucial și multe semnale TLR (dar nu toate) sunt eliminate prin deleția țintă a genei MyD88 [ 42 , 48 49 50 51 ]. Într-adevăr, studiile knockout au definit caile de răspuns "dependente de MyD88" și "MyD88-independent" la LPS, care semnalează prin TLR4 [ 48 ].

Calea dependentă de MyD88 implică recrutarea izoformelor kinazelor asociate cu IL-1R (IRAK) (IRAK4 fiind deosebit de important [ 52 ]) factorul-6 asociat cu factorul de necroză tumorală (TNF) [ 53 , 54 ] , și transformarea factorului de creștere-beta-activată-kinază-1 (TAK-1) [ 55 ] și activarea semnalozomului, cu translocarea ulterioară a NF-kB la nucleu și activarea transcripțională a numeroaselor gene de citokină.

Calea independentă de MyD88 conduce la activarea genei interferon-β (IFN-β) [ 48 , 56 ] și, probabil, a altor gene dependente de activarea factorului 3 de reglementare IFN (IRF-3). IFN-ii de tip I, care acționează prin intermediul propriilor receptori, activează kinazele Janus, care, la rândul lor, fosforilează transductorul de semnal și protectorul activator al transcripției (STAT), conducând la activarea transcripțională a altor gene, inclusiv multe care sunt necesare pentru apărarea antivirală eficientă și alte genuri care codifică proteinele implicate în răspunsul inflamator, cum ar fi gena proteinei 10 (IP-10) inductibilă cu IFN și gena inductivă a sintazei NO (iNOS) [ 56 ].

În cazul TLR4, apare asocierea cu cel puțin trei proteine ​​care conțin domeniu TIR. Primul dintre acestea, discutat mai sus, este MyD88. Cu toate acestea, în plus, adaptorul MyD88 [MAL; cunoscută și sub numele de proteină adaptor care conține Toll / IL-1R (Tirap); ref. 57 , 58 ] și recrutarea IFN-β (Trif) [ 59 , 60 ] care implică adaptorul TIR . Eliminarea țintă a genei MAL / Tirap dă un fenotip similar celui observat cu deleția MyD88, afectând nu numai complexul receptor TLR4 ci și receptorul TLR2 [ 61 , 62]. Trif mutanții nu au fost încă generați, dar este probabil ca proteina Trif să servească o cale independentă de răspuns a MyD88 ( figura 2 ). Trif se leagă la numeroasele TLR-uri, precum și la IRF-3, iar mutantele dominante negative ale Trif par să blocheze semnalizarea prin IRF-3, prevenind producerea de IFN-β [ 59 ].

Figura 2 Principalele căi de transducție a semnalului LPS. Signalizare dependente de MyD88 (stânga) depinde de MyD88 și MAL / Tirap. Signalizarea independentă de MyD88 (dreapta) este cunoscută în mod clar din studiile genetice directe care trebuie să depindă de produsul unei gene cunoscute sub numele de Lps2 și pe baza studiilor de transfecție, poate depinde și de Trif, una dintre cele cinci proteine ​​adaptor cunoscute ca fiind prezente în genomul uman și de șoarece. Ambele căi pot activa NF-kB și cascada proteinkinazică activată de mitogen (MAPK). Numai calea independentă de MyD88 activează producția de IFN-p. Kinaza IKK, IkB; PI-3K, fosfatidilinozitol-3 kinază; MIP-1α, proteină macrofagă-inflamatorie-1a.

Este oarecum surprinzător faptul că stimularea receptorului LPS poate provoca o stare antivirală, deși virusurile înșiși nu au demonstrat în mod convingător că provoacă activarea receptorului LPS. IRF-3 însuși, un factor de transcripție, suferă o fosforilare și o dimerizare în timpul infecției virale a celulei. Cu toate acestea, cauza proximală a acestui eveniment (adică, kinaza implicată) nu a fost niciodată identificată. Se pare că cel puțin TLR3 (care detectează ARN dublu catenar) și TLR4 (care detectează LPS) poate provoca activarea IRF-3 [ 63]. Prin urmare, cel puțin două dintre TLR-urile activează calea independentă de MyD88. Cu toate acestea, există clar lacune care trebuie îndeplinite. Cel puțin cinci proteine ​​de adaptor de domeniu TIR există în genomul mamiferelor și pot fi găsite prin căutări de omologii în cadrul bazelor de date EST accesibile publicului.

METODELE GENETICE FORWARD ȘI REVERSE

Abordarea "genetică inversă" este aceea care susține că funcția oricărei proteine ​​poate fi descifrată dacă gena care codifică acea proteină este modificată în mod intenționat, bătută sau supraexprimată. Mai mult, funcția multor proteine ​​poate fi dedusă din analiza structurii singure.

Abordarea "genetică înainte" susține că toate genele necesare unei anumite funcții biologice pot fi identificate prin găsirea de mutații care perturbe funcția în cauză. Abordarea genetică înainte este condusă de fenotip. În loc să începem cu o proteină, începem cu o modificare funcțională și apoi căutăm o mutație care explică această modificare.

Abordările genetice avansate (de exemplu, identificarea Lps ca TLR4) și abordările genetice inverse (de exemplu, knockout-ul TLR-urilor și proteinelor de domeniu TIR realizate până în prezent) au fost folosite pentru a descifra mecanismele de detectare a imunității înnăscute. Fiecare metodă deschide ușa altor abordări. De exemplu, o căutare sistematică a proteinelor de domeniu TIR a condus la identificarea Trif și MAL / Tirap, iar evaluările biochimice ale interacțiunilor moleculare au dezvăluit participarea altor proteine, cum ar fi MD-2, în transducția semnalului.

Ca o generalizare, metodele genetice transmise pot produce surprize reale și, deoarece nu prezintă prejudecăți cu privire la funcție, pot deschide noi domenii de studiu. Moleculele care nu au nicio funcție cunoscută sau molecule cu funcții care nu au fost considerate a fi legate de un anumit fenomen, se poate dovedi a fi esențiale pentru ca acest fenomen să apară. O lipsă de fenotipuri limitează practica analizei genetice directe. În cazul în care există diferențe fenotipice între ele, ele au adesea o bază poligenă și, prin urmare, sunt dificil de clonat. Fenotipurile monogene sunt, prin urmare, cele mai interesante și mai importante de urmat. Pentru a crea fenotip monogenic, se utilizează adesea mutageneza liniei germinale, iar mutagenul ales este N-etil-N-nitrosourea.

Mai multe mutații germinale care afectează imunodeficiența înnăscută au fost identificate în ultimele luni. Acestea includ Lps2 , o mutație codominantă care împiedică detectarea LPS [ 12 ] și poli I: C (K. Hoebe et al., Prezentate); Panr1 , o mutație care blochează toate semnalele inițiate de inductorii microbieni (K. Hoebe și colab., Nepublicată); și Pgn1 , o mutație care împiedică selectiv răspunsurile la peptidoglican (dar nu are nici un efect asupra semnalizării de către alți agoniști TLR2, K. Hoebe și colab., prezentate). Poziția funcțională a fiecăreia dintre aceste mutații este prezentată în Figura 3 .

Figura 3 Ilustrarea căilor principale de semnalizare activate de TLR-uri. Gram-negativ și gram-pozitiv bacterii și, probabil, viruși (forme roșii) produce molecule care activează TLRs diferite sau complexe TLR (albastru), care, la rândul său, impinge pe o colecție de molecule traductor. Este clar că TLR4, receptorul LPS, necesită încă molecule de transductor MyD88, MAL / Tirap și alte traductoare. TLR2 necesită doar semnalizări MyD88 și MAL / Tirap, în măsura în care este cunoscut. TLR3 este probabil oarecum dependent de MyD88, dar și de alți traducători. Integrarea semnalelor conduce, în cazul răspunsului LPS, la activarea căilor de semnalizare independente de MyD88 și MyD88. TLR3 poate să activeze exclusiv calea independentă de MyD88. Această cale include, printre multe dintre obiectivele sale, inducerea sintezei IFN-p și toate evenimentele din aval care urmează activării STAT. Fluxul prin cale este, de asemenea, necesar pentru producția eficientă de TNF. Printre principalele obiective ale căii dependente de MyD88 se numără activarea NF-kB, asupra căreia depinde și producția de TNF. TNF, un semn distinctiv al activării LPS și unul dintre mediatorii principali ai toxicității LPS, inițiază două căi separate de semnalizare proprii (dreapta). Metode genetice înainte au fost folosite pentru a detecta componentele esențiale ale acestei căi (ovale galbene). LBP, proteină care leagă LPS; PGN, peptidoglican; LP, lipoproteină; FADD, domeniul de deces asociat Fas; TRADD, domeniul de deces asociat cu TNFR; RIP, proteină care interacționează cu receptorul; MEKK, kinaza kinazei MAPK. Flg, flagelin. PanRI, "Pan-rezistența I", o mutație cunoscută pentru a bloca producția de TNF ca răspuns la toți stimulii. flagellin. PanRI, "Pan-rezistența I", o mutație cunoscută pentru a bloca producția de TNF ca răspuns la toți stimulii. flagellin. PanRI, "Pan-rezistența I", o mutație cunoscută pentru a bloca producția de TNF ca răspuns la toți stimulii.

Chiar fără a ști ce genuri afectează aceste mutații, este posibil să se tragă concluzii importante. Deoarece nu implică loci care codifică componente "de bază" ale căilor de semnalizare TLR, putem fi siguri că există și alte proteine ​​pe care nu le-am identificat încă. Întrucât o singură mutație poate perturba sensibilizarea unui agonist TLR2 fără efect asupra altora, putem deduce că există coreceptori specifici pentru spectrul larg de liganzi detectați de TLR2.

CUM TLR-urile UTILIZEAZĂ DIFERITE CĂI DE TRANSDUCERE ȘI CARE SUNT IMPLICAȚIILE ACESTORA

S-a arătat [ 64 ] că LPS induce majoritatea răspunsurilor transcripționale în celulele dendritice (DC), care sunt induse de organismele Intact Escherichia coli . Deoarece E. coli sunt capabile să stimuleze multe TLR-uri, în timp ce LPS-ul pur este capabil să stimuleze numai TLR4, se poate concluziona că multe dintre răspunsurile unui TLR particular sunt împărtășite de toate TLR-urile. În schimb, unele reacții la TLR4 nu sunt provocate de agoniștii TLR2 [ 56 ], iar în timp, un catalog de răspunsuri specifice ar putea fi asamblat, astfel încât un anumit punct final al răspunsului să aibă o valoare reală a diagnosticului.

De ce există o suprapunere atât de mare și care este constatarea specificității care poate fi detectată? În parte, există o comunitate a traductorilor de semnal.

MAL / Tirap se pare că servește TLR2 și TLR4, dar nu și altor TLR-uri. Specificitatea Trif nu este încă cunoscută cu certitudine: S-a pretins că îi servește doar lui TLR3 [ 60 ] sau, alternativ, mai multor TLR-uri [ 59 ].

Se consideră că MyD88 este universal (adică nespecific) și este necesar pentru semnalizarea de la receptorii IL-1 și IL-18, precum și de la TLR-uri [ 65 ].

Din studiile de mutagenizare a germlinei, se pare că proteina codificată de Lps2 servește doar TLR3 și TLR4 [ 12 ].

Există 10 TLR-uri umane și doar trei traductoare cunoscute.

De asemenea, s-a demonstrat că cel puțin în unele cazuri, TLR-urile se angajează în formarea de heteromeri, lărgind specificitatea moleculelor care sunt recunoscute. De exemplu, TLR2 se poate combina cu TLR1 sau TLR6 și este probabil să existe și ca un homodimer [ 39]. Prin urmare, ar putea fi de așteptat ca potențialul informațional al receptorilor să se piardă în cursul semnalizării, deoarece odată ce un traductor este activat, celula nu mai poate "ști" ce receptor a fost responsabil. Cu toate acestea, raportul de activare a traductoarelor diferite, relația temporală între activarea traductoarelor diferite și localizarea subcelulară a receptorilor și traductoarelor ar putea influența direcționarea ieșirii răspunsului. Prin urmare, deși TLR2 și TLR4 ar putea recruta MyD88, MAL / Tirap și Trif, liganzii pentru acești receptori nu dau răspunsuri identice. Mai mult, deși se consideră că TLR7, -8 și -9 se află în citoplasma celulelor care răspund, probabil ancorate în endozomi,

Dincolo de aceasta, este foarte posibil ca multe dintre proteinele care servesc TLR-urile să nu fie încă identificate. Unele pot fi cu adevărat unice pentru anumiți receptori.

CALEA DE LA IMUNITATEA NATIVĂ LA IMUNITATEA ADAPTIVĂ

Înainte de a se cunoaște rolul sensibil la LPS al TLR4, sa propus ca această proteină să "activeze imunitatea adaptivă" pe baza faptului că ligaturarea TLR4 ar putea activa NF-κB [ 14 ]. Sa sugerat pe scară largă că TLR-urile sunt importante în imunitatea adaptivă, deoarece sunt în imunitate înnăscută. De fapt, acesta este cazul, deși răspunsurile imunitare adaptive apar în aval în aval de activarea TLR.

Deși uneori este prezentat ca un nou concept, dependența imunității adaptive asupra celulelor sistemului imunitar innascut a fost cunoscută de foarte mult timp. Rolul esențial al prezentării antigenului a celulelor imunitare înnăscute reprezintă o mare parte a acestei dependențe. Asistența oferită de molecule gazdă specifice, cum ar fi antigenele complexe de histocompatibilitate de tip IL-1, CD40L, clasa II și antigene B7, fiecare dintre acestea fiind produsă sau reglată ca răspuns la LPS sau alți stimuli microbieni, a fost stabilită acum zeci de ani. Efectul adjuvant al moleculelor de origine microbiană a fost evident mai devreme (pentru o analiză, vezi ref. [ 6 ]).

O ipoteză atrăgătoare privind rolul jucat de TLR în activarea imunității adaptive constă în faptul că combinația precisă a TLR-urilor activate de o infecție microbiană dată conduce la "adaptarea" răspunsului imun adaptiv astfel încât să poată face față respectivei infecții specifice. Prin urmare, un DC, stimulat de LPS, ar putea direcționa dezvoltarea unui răspuns adaptiv care să fie mai bine adaptat pentru a trata organismele gram-negative decât organismele gram-pozitive. Cu toate acestea, dacă este adevărat, această noțiune ar fi foarte dificil de dovedit, având în vedere asemănările formale ale răspunsului adaptiv la toate organismele.

Anumiți corolari ai ipotezei că TLR-urile sunt extrem de importante pentru dezvoltarea răspunsurilor imune adaptive, deși adesea citate, sunt dificil de susținut în fața informațiilor existente despre răspunsul imun.

Unul dintre aceste corolari este noțiunea că prevalează auto-toleranța din cauza lipsei de semnalizare TLR și, prin urmare, lipsa unui costimulus sub forma CD80 [ 66 ]. Cu toate acestea, administrarea unui agonist TLR (sau introducerea unui agent infecțios) nu, prin el însuși, întrerupe toleranța la țesuturile normale ale gazdei și la țesuturile care au fost deteriorate sau distruse ca urmare a procesului infecțios.

Un al doilea corolar susține că activarea TLR oferă un "al doilea semnal" esențial pentru un răspuns imun adaptiv [ 67 ]. Deși ca adjuvanți de tot felul se îmbunătățește răspunsul imunitar adaptiv prin definiție, ele nu sunt esențiale pentru apariția acestuia. Răspunsurile imune la alogrefe, de exemplu, pot fi deosebit de puternice și pot apărea în absența oricărui agonist TLR. Răspunsurile imune la numeroase virusuri, fără îndoială, eludă și sistemul de detectare a TLR. Proteinele străine izolate sunt, bineînțeles, și imunogene, indiferent dacă sunt introduse ca preparate înalt purificate în absența adjuvanților sau sunt făcute prin mijloace recombinante în gazdă (de exemplu, atunci când sunt codificate de un vector viral).

LIMITELE IMUNITĂȚII INNĂSCUTE

Imunitatea înnăscuta a fost rafinata pentru mai mult de 1 miliard de ani de evolutie, si o fracțiune destul de mare a genomului gazdei este dedicat apărării. Totuși, mai mulți genomi au funcții duale și sunt dedicați apărării în unele ocazii, dar nu și în altele. De exemplu, unele alele ale genei β-globinei umane pot proteja gazda de malarie, cu condiția ca cel de-al șaptelea codon să specifice o valină (adică mutația hemoglobinei în seceră). Este β-globina o proteină imunologică înnăscută? Poate că imunitatea înnăscută este în ochii privitorului.

Elementul de sincronizare este esențial pentru răspunsurile imune înnăscute și pentru determinarea dacă răul sau binele vor veni din ele. Reacțiile imune inovatoare nu sunt generate simultan, ci într-o succesiune optimă. Aceasta este complexitatea imunității înnăscute, și succesul în înțelegerea acesteia se va baza pe integrarea biologiei sistemelor și reducționismului, cu toate instrumentele pe care le poate aplica fiecare.

sursa: https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1189/jlb.0203082

(Fluierul)


Linkul direct catre Petitie

CEREM NATIONALIZAREA TUTUROR RESURSELOR NATURALE ALE ROMANIEI ! - Initiativa Legislativa care are nevoie de 500.000 de semnaturi - Semneaza si tu !

Comentarii:


Adauga Comentariu



Citiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:

Crimă. Video Îngrozitor din Franța. Acest domn de 79 de ani cu # COVID19, care vorbește și este perfect lucid, nu știe încă, că va muri: dar decizia a fost luată: o decizie de a opri terapia intensivă și de a nu-l intuba.

Grupele sanguine și Coronavirusul - Cei cu grupa Sanguină O au o protecție suplimentară

Coronavirus România. 4-Aprilie ora 20: 146-Morți. Cine sunt cei 146 de Morți Oficiali de Coronavirus? dacă nu vor băga rapid în carantină Bucureștiul capitala va fi răvășită de morți cum e Madridul astăzi

Spitalele Focare de Infecție. Virusul le mulțumește lui Lodovic și Tătaru. Pacienţii victime sigure - "lăsați pe loc" în spitalele infectate. Au creat focarul, pentru că, nimeni testează medicii şi asistentele şi au dus infecţia acasă

Alt Mort ascuns de Lodovici. Deces trecut sub tăcere. O femeie din Galaţi a murit în azilul de bătrâni contaminat cu COVID-19, iar rudele nu au ştiut că trebuie să se protejeze

România Ziua16b. Cenzura incompetenților nu are limite. În Republica nord-coreană a lui Lodovic și Werner în weekend Virusul se odihnește și el. Doar 2 morți sâmbătă după ce au fost 24 și 22 în zilele lucrătoare

MOSTENIREA nestiuta a lui Ceausescu! America e SOCATA de ce a descoperit in Romania
ULTIMA ORA: Dusmanii tarii vor sa ascunda adevarul

Inconștiența a doi tembeli Lodovic și Werner ne poate costa foarte multe Vieți. Ordonanța Militară 2 face doar "recomandări" cu privire la izolarea oamenilor la Domiciliu în loc să ia Decizii. Mii de oameni s-au plimbat prin parcuri și pe alei.

Nevrând să testeze tot personalul medical și pe toți care intră în spitale Tătaru cu Lodovic au lăsat pradă INFECȚIEI spital după spital. 28 de angajați ai Spitalului Câmpulung, cadre medicale și personal auxiliar, infectați cu COVID-19

Ludovic Orban pentru Libertatea.ro despre COVID-19 de la clinica Diaverum: ”În jur de 40-45 persoane infectate la clinica Diaverum”. Libertatea: cel puțin 8 morți în București generați de tratamentele infectate de la Clinica Multinațională Diaverum.

Bogdan Micu Prezice Diferit de Fluierul.ro

Moaștele Cuvioasei Parascheva au ieșit din Iași pentru prima dată după 73 de ani. Se așteaptă o nouă minune. Ultima dată au fost scoase la Marea Secetă din Moldova din 1947

Lodovicii au pierdut lupta înainte să înceapă. Au început prin a ascunde morții. Acum încearcă să identifice firmele de pompe funebre

Culmea Embargoului. Putin a trimis ventilatoare americanilor. Ventilatoarele ruse trimise în SUA și realizate de o firmă rusă sub sancțiunile americane - au fost bine primite de americani

Inconștiență criminală! Mii de oameni au ieșit în parc să facă plajă, deși e carantină: "Inacceptabil, dezamăgitor"

Cotidianul.ro - A început săparea gropilor pentru morții de coronavirus (FOTO)

Cum să îți fabrici acasă propria mască de protecție împotriva noului coronavirus

Bărbat aflat în carantină și-a ucis vecinii care făceau gălăgie, apoi a încercat să fugă

ROMÂNIA ZIUA-15b:

București. Moaștele Sfântului Dimitrie cel Nou, au fost scoase pe stradă. Se așteaptă o nouă minune. Ultima dată au fost scoase la Marea Secetă din Muntenia din 1927, iar înainte la Ciuma din București de la 1813

Țara de mărimea României care "a avut un răspuns stelar" la coronavirus. Sub 400 de cazuri, niciun mort. Ce au făcut autoritățile

Ion Cristoiu despre cum se fac vinovați Werner cu Lodovic de căderea spitalelor. Calculul plin de cinism al lor e următorul: "Ei își calculează că România va avea puține cazuri raportate și decese. O iluzie "

O carte despre o pandemie, respinsă de editori pentru că era nerealistă, a fost lansată acum pe piață și este "îngrozitor" de corectă

Țara europeană care a înregistrat astăzi mai multe vindecări decât internări. E posibil să fi trecut de vârful epidemiei

"Covidioții". Orașul în care mii de oameni au ignorat carantina și au ieșit în parcuri: "Câțiva ne pun în pericol pe toți"

Când și cum se termină pandemia de COVID-19 la nivel global

Elevă de 15 ani, filmată în timp ce face sex. Imaginile au ajuns pe internet, toţi prietenii ei au văzut scenele XXX

Dealeri auto: de 30 de ani nu s-a mai întâmplat asta. Ne confruntăm cu o provocare de o amploare fără precedent

PANDEMIA DE CORONAVIRUS. 4-Aprilie

Lista "zonelor roșii" din România. Care sunt cele mai afectate județe și unde sunt cei mai puțini infectați

4.000 de deținuți, eliberați de teama răspândirii coronavirusului în închisori: "Dacă virusul ajunge acolo, va fi o presiune prea mare pe medici"

Englezii incendiază stâlpii 5G ca urmare a teoriilor conspiraționiste despre coronavirus. "Vom muri cu toții"

VIDEO Italia nu a înțeles nimic din Coronavirus. Străzile mai multor orașe importante, arhipline

Rusia a trimis militari și echipamente într-o țară vecină României, după o discuție între președinții celor două state

Jurnal de carantină, din Madrid. Gelu Vlașin: Nimeni nu se aștepta la avalanșa asta de contagiați și de morți

Logodnica însărcinată a lui Boris Johnson a avut simptome de COVID-19, dar nu s-a testat și acum se recuperează

Regulile sunt făcute pentru românii de rând. Uite cum încalcă oficialii propriile recomandări | VIDEO

Amenințare de război în plină pandemie. Și din cauza ei. "Dacă oamenii noștri încep să moară, nici voi nu o sa mai respirați"

Spitalul din Deva. MEDIC ATI DEVA, INFECTAT CU COVID-19: „SE TESTEAZĂ PREA PUȚIN, REZULTATELE VIN CU MARE ÎNTÂRZIERE, IAR MANAGEMENTUL ESTE UNUL DEFECTUOS!”. Lodovicule se-aude?

Al doilea județ din România care interzice ieșitul din casă fără mască

Financial Times: Cum a reușit Veneto să aibă o rată a mortalității COVID-19 de trei ori mai mică decât Lombardia?

Zbor pe timp de pandemie. O femeie care a zburat să-și vadă mama murind a descoperit că este singurul pasager al avionului

Suedia, învinsă de coronavirus. Guvernul vrea să declare stare de urgență și carantină. "Suntem conduși spre catastrofă"

Călugăr din Mănăstirea Neamț, cercetat penal pentru agresiune sexuală asupra unui bărbat în carantină

Vrancea: Teste negative pentru toți contacții medicului de la SJU Focșani confirmat cu COVID-19

Coronavirus în lume LIVE UPDATE 5 aprilie: 1,1 milioane de oameni infectați, la nivel global / SUA înregistrează peste 300.000 de cazuri

Poliția Română a ordonat polițiștilor să șteargă toate fotografiile declarațiilor pe proprie răspundere din telefoanele personale

Brașov: 11 cazuri de infectare COVID-19 în rândul personalului sanitar

Coronavirus în România LIVE UPDATE 5 aprilie. Bilanțul complet: 3.613 cazuri de infectare / 146 morți. Peste 400 de noi cazuri în 24 de ore

Sângele unui vierme marin, folosit ca tratament pentru Covid-19 în Franța

Una dintre cele mai afectate țări din lume de pandemie anunță reluarea activităților economice. Are 3.000+ morți

COMENTARIU Lelia Munteanu: Ce rubrică lipsește din raportările zilnice despre coronavirus

Coronavirus: o nouă cale de vindecare e posibilă

COVID-19 nu o ține pe Maria Sharapova departe de fani. Aflată în izolare, sportiva și-a făcut public numărul de telefon

Ciolacu: Apartenența la NATO și statutul nostru de membru al UE sunt pilonii principali ai politicii externe a țării noastre

CITATUL ZILEI

Coronavirus: 1.585 de cazuri, dintre care 9 mortale în Africa de Sud

SĂRBĂTORI RELIGIOASE - 5 aprilie

INCREDIBIL: SE ASCUNDE NUMĂRUL REAL AL MORȚILOR. Libertatea.ro : Directorul spitalului din Suceava confirmă că sunt mult mai mulți morți de COVID-19 decât cei raportați. 15 morți ASCUNȘI. De ce românii primesc zilnic cifre mai mici de la autorități?

Cât de dement poți să fi ca să ascunzi morții? Morții ascunși de la Suceava au apărut în statistică oficială - după ce toată lumea a aflat că au fost ascunși


Pag.1 Pag.2 Pag.3 Pag.4 Pag.5 Pag.6 Pag.7
Pag.8 Pag.9 Pag.10 Pag.11 Pag.12 Pag.13 Pag.14 Pag.15
Pag.16 Pag.17 Pag.18 Pag.19 Pag.20 Pag.21

Nr. de articole la aceasta sectiune: 1226, afisate in 21 pagini.



ieri 05:23 CITATUL ZILEI