![]() Comentarii Adauga Comentariu _ Verificarea modului în care proteinele se împerechează în interiorul celulelor![]() _ Verificarea modului în care proteinele se împerechează în interiorul celulelorÎn ciuda dimensiunii sale minuscule, o singură celulă conține miliarde de molecule care se agita și se leagă unele de altele, îndeplinind funcții vitale. Genomul uman codifică aproximativ 20.000 de proteine, dintre care majoritatea interacționează cu proteinele partenere pentru a media peste 400.000 de interacțiuni distincte. Acești parteneri nu se prind unul de altul la întâmplare; se leagă doar de însoțitori foarte specifici pe care trebuie să-i recunoască în interiorul celulei aglomerate. Dacă creează împerecherile greșite – sau chiar împerecherile potrivite la locul sau la momentul nepotrivit – pot apărea cancer sau alte boli. Oamenii de știință lucrează din greu pentru a investiga aceste relații proteină-proteină, pentru a înțelege cum funcționează și pentru a crea potențial medicamente care le perturbă sau le imită pentru a trata boli. Proteina umană medie este compusă din aproximativ 400 de clădiri. blocuri numite aminoacizi, care sunt înșirate și pliate într-o structură 3D complexă. În acest șir lung de blocuri de construcție, unele proteine conțin întinderi de 4-6 aminoacizi numite motive liniare scurte (SLiMs), care mediază interacțiunile proteină-proteină. În ciuda simplității și dimensiunii lor mici, SLiM-urile și partenerii lor de legare facilitează procesele celulare cheie. Cu toate acestea, din punct de vedere istoric, a fost dificil să se conceapă experimente pentru a investiga modul în care SLiM-urile își recunosc partenerii specifici de legare. Pentru a aborda această problemă, un grup condus de Theresa Hwang Ph.D. '21 a proiectat o metodă de screening pentru a înțelege modul în care SLiMs se leagă selectiv de anumite proteine și chiar pentru a distinge între cele cu structuri similare. Folosind informațiile detaliate pe care le-au obținut din studierea acestor interacțiuni, cercetătorii și-au creat propria moleculă sintetică capabilă să se lege extrem de strâns de o proteină numită ENAH, care este implicată în metastaza cancerului. Echipa și-a împărtășit concluziile într-o pereche de studii eLife, unul publicat pe 25 ianuarie 2022 și celălalt pe 2 decembrie 2021. „Abilitatea de a testa sute de mii de potențiale SLiM pentru legare oferă o instrument puternic pentru a explora de ce proteinele preferă partenerii SLiM specifici decât alții”, spune Amy Keating, profesor de biologie și inginerie biologică și autor principal al ambelor studii. „Pe măsură ce înțelegem trucurile pe care o proteină le folosește pentru a-și selecta partenerii, le putem aplica în proiectarea proteinelor pentru a face propriii noștri lianți pentru a modula funcția proteinei în scopuri de cercetare sau terapeutice.” Cele mai existenți. Ecranele pentru SLiM selectează pur și simplu lianți scurti și strânși, neglijând în același timp SLiM-urile care nu prind proteinele partenere la fel de puternic. Pentru a studia SLiM-uri cu o gamă largă de afinități de legare, Keating, Hwang și colegii lor și-au dezvoltat propriul ecran numit MassTitr. Cercetătorii au bănuit, de asemenea, că aminoacizii de pe ambele părți ale miezului SLiM 4-6. secvența de aminoacizi ar putea juca un rol subapreciat în legare. Pentru a-și testa teoria, ei au folosit MassTitr pentru a analiza proteomul uman în bucăți mai lungi compuse din 36 de aminoacizi, pentru a vedea care SLiM „extinși” s-ar asocia cu proteina ENAH. ENAH, denumit uneori. ca Mena, ajută celulele să se miște. Această capacitate de a migra este esențială pentru celulele sănătoase, dar celulele canceroase o pot coapta pentru a se răspândi. Oamenii de știință au descoperit că reducerea cantității de ENAH scade capacitatea celulelor canceroase de a invada alte țesuturi, sugerând că formularea de medicamente pentru a perturba această proteină și interacțiunile ei ar putea trata cancerul. Datorită lui MassTitr, echipa a identificat 33 de proteine care conțin SLiM care se leagă de ENAH, dintre care 19 sunt potențial parteneri noi de legare. Ei au descoperit, de asemenea, trei modele distincte de aminoacizi care flanchează secvențele de bază SLiM, care au ajutat SLiMs să se lege și mai strâns de ENAH. Dintre aceste SLiM extinse, una găsită într-o proteină numită PCARE legată de ENAH cu cea mai mare afinitate cunoscută dintre orice SLiM până în prezent. În continuare, cercetătorii au combinat un program de calculator numit dTERMen cu cristalografia cu raze X pentru înțelegeți cum și de ce PCARE se leagă de ENAH peste cele două proteine surori aproape identice ale ENAH (VASP și EVL). Hwang și colegii ei au văzut că aminoacizii care flanchează miezul SliM al lui PCARE au făcut ca ENAH să își schimbe ușor forma atunci când cei doi au intrat în contact, permițând locurilor de legare să se prindă unul pe celălalt. VASP și EVL, prin contrast, nu au putut suferi această schimbare structurală, așa că PCARE SliM nu s-a legat atât de strâns de niciunul dintre ele. Inspirată de această interacțiune unică, Hwang și-a proiectat propria proteină care se leagă de ENAH. cu afinitate şi specificitate fără precedent. „A fost interesant că am reușit să venim cu un liant atât de specific”, spune ea. „Această lucrare pune bazele pentru proiectarea moleculelor sintetice cu potențialul de a perturba interacțiunile proteină-proteină care cauzează boli – sau pentru a ajuta oamenii de știință să învețe mai multe despre ENAH și alte proteine care leagă SLiM.” Ylva Ivarsson, un profesor de biochimie la Universitatea Uppsala, care nu a fost implicat în studiu, spune că înțelegerea modului în care proteinele își găsesc partenerii de legare este o chestiune de importanță fundamentală pentru funcția și reglarea celulelor. Cele două studii eLife, explică ea, arată că SLiM-urile extinse joacă un rol subapreciat în determinarea afinității și specificității acestor interacțiuni de legare. „Studiile aruncă lumină asupra ideii că contextul contează și oferă un screening. strategie pentru o varietate de interacțiuni legate de context”, spune ea. „Hwang și coautorii au creat instrumente valoroase pentru disecția funcției celulare a proteinelor și a partenerilor lor de legare. Abordarea lor ar putea chiar inspira inhibitori specifici ENAH în scopuri terapeutice.” Cea mai mare concluzie a lui Hwang din proiect este că lucrurile nu sunt întotdeauna așa cum par: chiar și segmentele de proteine scurte și simple pot juca roluri complexe în celulă. După cum spune ea: „Ar trebui să apreciem cu adevărat SLiM-urile mai mult.”
Linkul direct catre PetitieCitiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:
|
11:57
_ Marnie Simpson naste!
09:13
_ ANDROID...
09:04
_ LISTA...
09:04
_ REZULTATE...
09:03
_ NUMĂRARE ÎN OZ
09:03
_ DRAMA DE MEDIU SEMENIU
09:02
_ BARNETTE 24,8%
09:02
_ OZ 31,2%
09:02
_ MCCORMICK 31,2%
ieri 17:48
_ Există idei noi pentru emisiuni TV?
|
Comentarii:
Adauga Comentariu