![]() Comentarii Adauga Comentariu _ Structura proteinei amiloid oferă indicii pentru cauza bolilor rare![]() _ Structura proteinei amiloide oferă indicii pentru cauza bolilor rare.Cercetătorii de la UAB au determinat structura fibrelor amiloide formate de proteina hnRNPDL-2, implicată în distrofia musculară a centurii membrelor tip 3, folosind microscopia crioelectronică de înaltă rezoluție (crio-EM). Ei au ajuns la concluzia că incapacitatea proteinei de a forma fibre amiloide, și nu agregarea, ar fi cauza bolii. Aceasta este prima structură de amiloid determinată la rezoluție înaltă de o echipă de cercetare spaniolă. Studiul, publicat în Nature Communications, informează căutarea de molecule care stabilizează sau facilitează formarea amiloidului și deschide ușa studiului altor amiloizi funcționali și a mutațiilor acestora folosind aceeași tehnică, pentru a înțelege mai bine implicațiile acestora în sănătate și boală. Distrofia musculară limb-gindle tip 3 (LGMD D3) este un boală rară care provoacă slăbiciune musculară progresivă cauzată de mutații punctuale ale proteinei hnRNPDL-2. Un membru al familiei de ribonucleoproteine asociate cu ARN (RNP), este o proteină puțin cunoscută cu capacitatea de a se asambla pentru a forma structuri amiloide funcționale. Amiloizii se formează prin unirea a mii de bucăți din aceeași proteină pentru a forma fibre (agregate de proteine) foarte stabile și structurate. Formarea lor este adesea asociată cu boli precum Parkinson și Alzheimer, dar sunt utilizate și de diferite organisme în scopuri funcționale, deși numărul de amiloizi funcționali descriși la om este încă mic. Cercetătorii de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) au stabilit că arhitectura și activitatea fibrelor amiloide sugerează că acestea sunt fibre amiloide stabile, netoxice, care leagă acizii nucleici în starea lor agregată. Rezultatele indică faptul că LGMD D3 ar putea fi o boală cu pierdere a funcției proteice: incapacitatea de a forma structurile amiloide descrise în studiu ar provoca patologia. „Studiul nostru contestă ipoteza că agregarea de această proteină este cauza bolii și propune că incapacitatea de a forma o structură fibrilă care a fost selectată de evoluție pentru a lega acizii nucleici este cea care cauzează patologia", spune Salvador Ventura, profesor de biochimie și biologie moleculară și cercetător la Institutul de Biotehnologie și Biomedicină (IBB-UAB), care a condus cercetarea împreună cu primul autor al lucrării, Javier Garcia-Pardo, cercetător Juan de la Cierva-Incorporación la IBB-UAB. Cercetători. au determinat structura fibrelor amiloide ale proteinei hnRNPDL-2 folosind microscopia crio-electronică de înaltă rezoluție (cryo-EM). Aceasta este prima structură a unui amiloid funcțional uman format din proteina completă care urmează să fie rezolvată folosind această tehnică - anterior, doar structurile formate din fragmente din aceste proteine au fost rezolvate. Este, de asemenea, prima structură de amiloid determinată la rezoluție înaltă de o echipă de cercetare spaniolă. Structura proteinei diferă de cea a altor proteine amiloide patologice prin faptul că are un nucleu foarte hidrofil, care include aminoacid asociat cu LGMD D3. În acest caz, spre deosebire de alte boli, formarea de amiloid nu este toxică, ci necesară pentru funcționarea proteinei. Rezultatele schimbă conceptul de origine a bolii și modul în care aceasta ar trebui tratată, spun cercetătorii. „Anterior, ne-am gândit că, la fel ca în multe boli neurodegenerative, LGMD D3 a apărut deoarece mutațiile la pacienți au determinat formarea de agregate a proteinei inițial solubile și, prin urmare, căutarea moleculelor antiagregante ar putea fi o terapie potențială. Acum știm că acest lucru ar fi o greșeală, deoarece formarea incorectă a fibrei este cea care pare să declanșeze boala; prin urmare, moleculele care stabilizează această structură sau facilitează formarea acesteia ar fi cele mai potrivite”, spune Salvador Ventura. Anumiți amiloizi umani pot suferi atât agregare funcțională, cât și patologică și, prin urmare, este necesar să se înțeleagă structurile lor moleculare pentru a determina calitățile și funcțiile lor distincte. De exemplu, RNP-urile similare cu cea studiată în această cercetare, cum ar fi hnRNPA1 sau FUS, sunt capabile să formeze fibre amiloide funcționale ca răspuns la stresul celular, dar pot găzdui și mutații responsabile de boală. Aceste proteine sunt caracterizate de o arhitectură modulară, care include unul sau mai multe domenii de legare a acidului nucleic, împreună cu regiuni dezordonate care sunt responsabile pentru formarea ansamblului lor în structuri amiloide funcționale sau patologice. „În ultimii ani, au fost rezolvate structurile diferitelor fibre amiloide formate din fragmente de RNP-uri, dar aceste ansambluri pot să nu coincidă neapărat cu cele adoptate în contextul proteinelor complete, cum este cazul structurii obținute pentru hnRNPDL-2 rezolvată în grupul nostru, ", explică Salvador Ventura. „De fapt, structura noastră diferă semnificativ de cele anterioare și pune sub semnul întrebării unele dintre ipotezele care au fost considerate valide cu privire la reglarea acestor proteine în celule”, subliniază el. Pentru a rezolva structura hnRNPDL-2. în starea sa asamblată, echipa de cercetare a folosit tehnica cryo-EM, aplicând tehnici speciale pentru rezolvarea structurilor amiloide. În ultimii doi ani, un număr semnificativ de structuri de fibre amiloide au fost rezolvate cu această tehnică, dar aceștia corespund în principal cu amiloizi patologici implicați în boli sistemice și neurodegenerative. „Descoperirea noastră evidențiază puterea crio-EM de a studia funcția RNP-urilor și motivele legăturii lor cu boală. Aceste proteine au fost puțin studiate până acum, dar sunt asociate cu boli precum Alzheimer, distrofii musculare, cancer și tulburări de neurodezvoltare și neuropsihiatrie. Astfel, obiectivul nostru acum este să profităm de experiența dobândită cu această tehnologie. tehnică de a determina stările fibrilare ale altor amiloizi funcționali și de a studia efectul mutațiilor, pentru a înțelege mai bine implicațiile acestora în sănătate și boală”, spune Salvador Ventura. Dezvoltarea acestei noi tehnologii la UAB. va permite cercetătorilor să exploateze platforma crio-EM instalată recent la sincrotronul Alba, al cărui partener este universitatea. Rezolvarea acestui tip de structură necesită o mare putere de calcul. Grupul de cercetare privind plierea proteinelor și bolile conformaționale al IBB condus de Salvador Ventura tocmai a achiziționat un computer de mare putere pentru a efectua aceste calcule.
Linkul direct catre PetitieCitiți și cele mai căutate articole de pe Fluierul:
|
|
Comentarii:
Adauga Comentariu