10:28 2023-02-05
science - citeste alte articole pe aceeasi tema
Comentarii Adauga Comentariu
_ Valorificarea unei protecții înnăscute împotriva Ebola
_ Valorificarea unei protecții înnăscute împotriva Ebola
În lupta lor evolutivă pentru supraviețuire, virușii au dezvoltat strategii pentru a declanșa și perpetua infecția. Odată ajuns în interiorul unei celule gazdă, virusul Ebola, de exemplu, deturnează căile moleculare pentru a se reproduce și, în cele din urmă, își reia drumul din celulă în fluxul sanguin, unde se poate răspândi mai departe.
Dar propriile noastre celule, în cazul Ebola și a multor alți viruși, nu sunt lipsite de apărare. Într-un studiu publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, o echipă condusă de oamenii de știință al Școlii de Medicină Veterinară de la Universitatea din Pennsylvania a descoperit o modalitate prin care celulele umane împiedică capacitatea virusului Ebola de a ieși.
O interacțiune între Proteinele virale și gazdă determină celulele gazdă să intensifice activitatea unei căi responsabile de digestia și reciclarea proteinelor, a descoperit echipa. Această activitate, cunoscută sub denumirea de autofagie sau „auto-alimentare”, permite mai puține particule virale să ajungă la suprafața unei celule gazdă, reducând astfel numărul care poate ieși în fluxul sanguin și poate propaga în continuare infecția.
" Această interacțiune pare să facă parte dintr-un mecanism de apărare înnăscut”, spune Ronald N. Harty, profesor la Penn Vet și autor principal al studiului. „Celulele umane par să vizeze în mod specific o proteină cheie a virusului Ebola și o direcționează către calea autofagiei, care este modul în care celulele procesează și reciclează deșeurile.”
Investigația a apărut dintr-o zonă de atenție de lungă durată pentru laboratorul lui Harty: interacțiunea dintre proteina virală VP40, găsită atât în virusul Ebola, cât și în virusul Marburg, și diferite proteine umane. În munca anterioară a grupului, ei au descoperit că o zonă a VP40, cunoscută sub numele de motiv PPXY, leagă motivele corespunzătoare cunoscute sub numele de domenii WW pe anumite proteine gazdă.
În multe cazuri, această interacțiune PPXY-WW face ca mai multe particule virale să iasă din celulă într-un proces numit „mugurire”. Dar în screening-ul diferitelor proteine gazdă despre care se crede că joacă un rol în acest proces, Harty și postdoc Jingjing Liang, autorul principal al studiului, au descoperit unele care au făcut opusul la legarea VP40, provocând scăderea înmuguririi. Una dintre acestea a fost o proteină numită Bag3, despre care au raportat într-o lucrare PLOS Pathogens în 2017.
Deși Ebola este un virus potențial mortal, Harty și colegii îi pot studia în siguranță funcționarea într-un laborator de nivel 2 de biosecuritate. , înlocuind virusul însuși cu particule asemănătoare virusului (VLP) care exprimă VP40. Aceste VLP-uri VP40 nu sunt infecțioase, dar pot să iasă din celulele gazdă ca în cazul real.
În noua lucrare, cercetătorii Penn Vet și colegii de la Institutul de Cercetare Biomedicală din Texas au săpat mai adânc pentru a afla despre mecanism prin care Bag3 a redus înmugurirea. Bag3 este cunoscută ca o proteină „co-chaperone”, implicată în formarea unui complex cu alte proteine și însoțirea lor în călătoria lor pentru a fi digerate, în cele din urmă în organele numite autolizozomi, parte a procesului de autofagie. Folosind VLP-uri VP40, grupul lui Harty a confirmat că VP40 s-a legat de Bag3 și a format complexul proteic. Când cercetătorii au adăugat un compus despre care se știe că blochează formarea acestui complex, au văzut că VP40 este eliberat; Activitatea de înmugurire a VLP a crescut ulterior.
Pentru a urmări activitatea VP40 în timp real, echipa a folosit microscopie confocală puternică, etichetând fiecare actor de interes cu o etichetă fluorescentă diferită. Ei au observat că Bag3 a fost implicat în sechestrarea VP40 în veziculele din celulă care ar urma să sufere autofagie. Blocat în aceste vezicule și destinat „centrului de reciclare” celular, VP40 nu a putut să se deplaseze către membrana celulară și mugure.
„Cred că unul dintre cele mai interesante lucruri pe care le-am arătat este selectivitatea marfă", spune Liang. „Arătăm că autofagia nu se întâmplă doar pasiv. Bag3 acționează prin interacțiunea PPXY-WW pentru a ținti în mod specific VP40 să sufere autofagie”.
Când cercetătorii au adăugat medicamentul rapamicina, care îmbunătățește autofagia, sechestrarea VP40 a crescut și înmugurirea VLP a scăzut. Rapamicina funcționează prin inhibarea activității unei căi guvernate de un complex proteic numit mTORC1, un senzor celular care activează sinteza proteinelor atunci când o celulă are nevoie de materie primă pentru a crește.
Cercetătorii au descoperit că această cale părea a fi importantă. în reglementarea infecției cu Ebola; în experimente cu virus viu efectuate într-un laborator de Biosecuritate Nivel 4, ei au observat că virusul ar putea activa semnalizarea mTORC1, determinând „fabrica” celulară să producă materiale de care virusul ar avea nevoie pentru a se extinde și a se răspândi. În schimb, inhibarea mTORC1 cu rapamicina a direcționat virusul către calea autofagiei, unde ar fi digerat de autolizozomii celulei.
„Virusul dorește ca celula să crească astfel încât să activeze mTORC1”, spune Harty. „Autofagia face opusul, menținând materialele celulare în echilibru.”
Autofagia este importantă pentru procesele celulare normale, asigurându-se că celula nu devine aglomerată cu proteine inutile sau pliate greșit și cu alte materiale care plutesc în jur. Dar această lucrare sugerează, de asemenea, că autofagia poate fi valorificată de organism pentru a se apăra împotriva infecțiilor dăunătoare.
„Concepția noastră este că aceasta face parte din cursa înarmărilor dintre corpurile noastre și virus”, spune Liang. „Virusul vrea să-și modeleze mediul pentru a beneficia de sine și de propria supraviețuire, așa că a evoluat pentru a manipula mTORC1. Dar celula poate folosi și această cale pentru a se apăra împotriva infecțiilor virale.”
Cu aceste informații asupra apărarea înnăscută a corpului uman împotriva Ebola, cercetătorii speră să vadă dacă autofagia poate fi un factor în alte infecții virale hemoragice, cum ar fi cele care provoacă febra Marburg și Lassa. Și în timp ce experimentele actuale au fost efectuate în principal folosind linii de celule hepatice umane, echipa ar dori, de asemenea, să testeze dacă autofagia și calea mTORC1 sunt implicate în apărarea virală în alte tipuri de celule, cum ar fi macrofagele sistemului imunitar, celulele primare implicate în propagare. infecție.
În cele din urmă, Harty, Liang și colegii săi speră să găsească cât mai multe vulnerabilități virale posibil, ajutând la informarea medicamentelor care ar putea fi o componentă a unui cocktail terapeutic, fiecare vizand diferite stadii de infecție, de la intrarea virală. pentru a ieși.
„Toate acestea se leagă de obiectivul nostru general de a înțelege interacțiunile viral-gazdă și, prin înțelegerea lor, de a lucra pentru a interveni pentru a încetini sau opri infecția”, spune Harty.
Comentarii:
Adauga Comentariu